Science丨ARPC5介导巨噬细胞调控的肠道菌群稳态

撰文 | 格格

免疫系统是人体抵御病原体入侵的关键防线，而 肌动蛋白骨架在其中发挥着不可或缺的作用。肌动蛋白骨架的异常与多种免疫缺陷疾病相关，例如Wiskott-Aldrich综合征【1】。Arp2/3复合体是肌动蛋白骨架的重要调控因子，负责形成分支状的肌动蛋白网络，参与细胞迁移、吞噬作用和免疫突触形成等免疫细胞功能【2，3】。近年来，研究发现ARPC5作为Arp2/3复合体的一个亚基，其功能缺失会导致严重的免疫缺陷和炎症反应，甚至导致患者早期死亡【4】。然而，ARPC5功能缺失导致免疫缺陷和炎症反应的机制尚不清楚。

近日，来自英国弗朗西斯·克里克研究所的Michael Way研究团队在Science杂志发表题为

Branched actin networks mediate macrophage-dependent host-microbiota homeostasis

首先，研究人员构建了ARPC5功能缺失小鼠（C5Δvav），发现C5ΔVav小鼠在断奶后出现体重增长缓慢和粪便中脂钙蛋白-2水平升高，表明存在肠道炎症。组织病理学分析显示，C5ΔVav小鼠回肠出现炎症，伴随单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞浸润以及结构完整性丧失。单细胞RNA测序分析进一步证实，C5ΔVav小鼠回肠中单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞数量增加。此外，C5ΔVav小鼠还表现出全身炎症的迹象，包括血清C反应蛋白（CRP）水平升高、外周血中吞噬细胞数量增加以及脾脏和骨髓中细胞组成发生改变。通过骨髓移植实验，研究人员证实了C5ΔVav小鼠的病理特征是由造血系统缺陷引起的。

接着，研究人员发现C5ΔVav小鼠肠道炎症的发生是一个渐进的过程，并在断奶后由肠道菌群失衡驱动。在断奶前，C5ΔVav小鼠并未出现肠道炎症。而断奶后，C5ΔVav小鼠肠道菌群中梭菌和拟杆菌数量发生改变，这与肠道炎症的发生时间相吻合。更重要的是，抗生素治疗能够有效抑制C5ΔVav小鼠肠道炎症的发生，并恢复其肠道菌群组成，进一步证实了肠道菌群在炎症反应中的作用。

研究人员通过将C5ΔVav小鼠与Rag1基因敲除小鼠杂交，构建了C5ΔVav /RagKO小鼠，该小鼠缺乏T和B细胞。结果发现，C5ΔVav/RagKO小鼠表现出更严重的肠道炎症和全身炎症，这表明肠道炎症的发生不依赖于适应性免疫系统，而是由先天性免疫系统缺陷驱动。为了进一步验证这一结论，研究人员将Rag1基因敲除小鼠的先天性免疫细胞移植到C5ΔVav小鼠体内，结果发现移植了野生型细胞的C5ΔVav小鼠肠道炎症得到缓解，而移植了C5ΔVav小鼠来源的细胞的C5ΔVav小鼠肠道炎症并未改善。此外，研究人员还发现移植野生型巨噬细胞能够有效缓解C5ΔVav小鼠的肠道炎症，这表明巨噬细胞在维持肠道稳态中发挥着重要作用。

最后，研究人员发现ARPC5缺失导致巨噬细胞形态发生改变，细胞面积减小，细胞圆度增加，这表明ARPC5缺失影响了巨噬细胞的肌动蛋白骨架结构。进一步研究发现，ARPC5缺失的巨噬细胞吞噬细菌的能力和杀菌能力均显著降低，这可能是导致肠道菌群失衡和炎症反应的重要原因。

总之，该研究揭示了ARPC5在维持肠道菌群平衡和免疫稳态中的关键作用，发现ARPC5缺失会导致巨噬细胞吞噬和杀菌功能受损，进而引发肠道炎症和全身性炎症。这项研究为理解ARPC5相关免疫缺陷和肠道疾病提供了新的见解，并为潜在的治疗策略提供了线索。

10.1126/science.adr9571

制版人： 十一

参考文献

1. A. J. Thrasher, S. O. Burns,Nat. Rev. Immunol.10, 182–192 (2010).

2. L. M. Machesky, R. H. Insall,Curr. Biol.8, 1347–1356 (1998).

3. 5. L. M. Machesky et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.96, 3739–3744 (1999).

4. C. J. Nunes-Santos et al.,Nat. Commun. 14, 3708 (2023).

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