植物医学-中药单体: 皖南医学院等揭示麦冬皂苷C通过巨噬细胞焦亡预防致命脓毒症引起的急性肺损伤

【写在前面】：本期推荐的是由皖南医学院第一附属医院整形外科、皖南医学院研究生院、皖南医学院一积山医院药物临床评价科等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示麦冬皂苷C通过巨噬细胞焦亡预防致命脓毒症引起的急性肺损伤。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Ophiopogonin C protects against acute lung injury by fatal sepsis through pyroptosis macrophage

背景

脓毒症是严重感染和创伤的常见并发症，也是急性肺损伤（ALI）的常见原因之一。巨噬细胞焦亡在脓毒症诱导的急性肺损伤中起着重要作用，参与炎症反应的调节，影响肺组织的损伤和修复。

目的

本研究试图揭示麦冬素C对致命性败血症诱导的急性肺损伤的保护机制。

方法

通过盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导小鼠，并用5（低）、10（中）或20（高）mg/kg/天的麦冬蛋白C治疗。同时，使用单细胞数据分析脓毒症患者的特异性细胞系。分子对接模型还用于鉴定DEAD Box Helicase 3 X连锁基因（DDX3X）结合区在核苷酸结合结构域（NBD）、富含亮氨酸重复序列（LRR）和含pyrin结构域（PYD）的蛋白质3（NLRP3）上的蛋白质相互作用分析。

结果

麦冬蛋白C在脓毒症模型中对急性肺损伤具有保护作用。麦冬素C可减轻ALI脓毒症模型中巨噬细胞的炎症。麦冬素C可减少急性肺损伤脓毒症模型中巨噬细胞的焦亡。在急性肺损伤脓毒症模型中，热解巨噬细胞是麦冬蛋白C的一个重要环节。麦冬蛋白C在ALI脓毒症模型中抑制NLRP3诱导的巨噬细胞焦亡。通过单细胞RNA测序研究致命性败血症患者巨噬细胞DDX3X表达的上调。麦冬蛋白C抑制ALI脓毒症模型中巨噬细胞DDX3X的表达。DDX3X是麦冬素C在脓毒症诱导的急性肺损伤中的重要靶点。麦冬蛋白C与巨噬细胞中N-155（Asn）、R-488（Arg）和d-506（Asp）处的DDX3X蛋白结合。麦冬蛋白C减少了DDX3X和NLRP3之间的相互作用。麦冬蛋白C通过抑制焦下垂，通过LPS+ATP抑制人外周血单个核细胞的DDX3X/NLRP3信号通路。

结论

这些发现表明，麦冬蛋白C通过减轻DDX3X和NLRP3之间的相互作用来抑制巨噬细胞的焦亡，从而预防致命的败血症诱导的急性肺损伤。此外，它通过针对DDX3X和NLRP3与麦冬皂苷C之间的相互作用，为致命性败血症提供了一个潜在的治疗靶点。

图文摘要

【前言】

脓毒症是一种宿主对感染的反应障碍，可导致危及生命的器官功能障碍综合征。在此期间，身体会触发复杂的免疫反应，从免疫过度活跃的细胞因子风暴到后来的免疫抑制和免疫缺陷。如果控制不好，很可能会出现循环和细胞代谢紊乱，导致败血症休克，并显著增加患者死亡率。作为一种全球性的严重疾病，败血症的全球死亡率在30%至50%之间，一直对人类生命和安全构成严重威胁。目前，通过解决原发性疾病、液体复苏、控制炎症和器官支持，脓毒症的治疗取得了重大进展。然而，败血症的发病率和死亡率仍然很高。近年来，研究发现，一些天然活性成分对脓毒症引起的器官损伤具有一定的保护作用，可以减少炎症因子和脓毒症的死亡率。因此，脓毒症的发病机制与氧化应激、中性粒细胞胞外陷阱、焦亡、凋亡等密切相关。这些机制在败血症期间会导致细胞和器官水平的稳态失衡，最终导致器官功能障碍甚至死亡

近年来，已经开发了许多针对DDX3X的ATP和RNA结合位点的小分子抑制剂。值得注意的是，已经发现了一种针对DDX3X核酸结合裂缝的RNA竞争，可以阻断HIV-1和丙型肝炎病毒（HCV）、登革热病毒（DENV）和西尼罗病毒（WNV）的复制。同时，DDX3X参与不同的细胞途径（翻译、转录、RNA衰变、核糖体生物发生），参与细胞周期调节、凋亡、致癌、迁移和缺氧，并在大量肿瘤细胞中过表达，被认为是开发抗癌疗法的新靶点。

麦冬，其主要成分是甾体皂苷、多糖和黄酮类化合物。由于其降低血糖、保护心血管系统、抑制肿瘤、抗炎和提高免疫力的作用，它在临床实践中得到了广泛的应用。麦冬皂苷C是从麦冬块茎中分离出来的一种罕见的天然C29甾体糖苷。麦冬是百合科麦冬属多年生草本植物，其块根是麦冬甲素C的主要来源。目前，还没有关于麦冬皂苷C存在于其他植物中的广泛报道，其分布主要集中在麦冬及其近缘物种中。麦冬皂苷C是一种具有抗氧化、抗炎和降血糖活性的甾体皂苷。麦冬蛋白C具有一定的免疫调节能力。相反，当免疫反应过度活跃时，它也可以发挥一定的抑制作用来维持免疫平衡。例如，它可以调节T细胞亚群的比例，使Th1/Th2细胞因子的分泌趋于平衡，从而减少炎症反应。它可以通过降低炎症和氧化应激水平来减少LPS诱导的人肺上皮细胞凋亡。然而，目前尚不清楚麦冬皂苷C是否可以减轻败血症炎症。本研究试图揭示麦冬素C对致命性败血症诱导的急性肺损伤的保护机制。

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