Nature | 张香月等揭示 cDC1 免疫耐受的新范式——EPOR主导 cDC1 对细胞来源抗原的耐受性 T 细胞免疫反应

2025年12月10日，斯坦福大学医学院Edgar G. Engleman教授课题组在Nature发表题为Erythropoietin receptor on cDC1s dictates immune tolerance的研究论文。该研究由资深研究科学家张香月担任第一作者和共同通讯作者，Edgar G.Engleman教授为通讯作者。论文深入揭示了Type 1传统树突状细胞（conventional dendritic cells，cDC1s）如何决定针细胞来源抗原的T细胞免疫反应在免疫激活与免疫耐受之间做出选择的核心机制。

Type 1 conventional dendritic cells（cDC1s）源自骨髓中的共同树突状细胞祖细胞（common dendritic cell progenitor），经 pre-cDC 阶段逐步分化，最终在外周组织和淋巴器官中成熟。在小鼠，该亚群以高表达 XCR1、缺乏 SIRPα ；在人，该亚群高表达CADM1/CLEC9A 以及CD141。其发育依赖 IRF8、Batf3 和 ID2 等关键转录因子【1,2】。相比呈现具有明确异质性的 cDC2，cDC1 群体更加同质。作为目前唯一在小鼠体内与人类体外被明确证实能够执行交叉抗原呈递（cross-presentation）的树突状细胞亚群【3,4】，cDC1 在抗肿瘤与抗病毒免疫中发挥着不可替代的作用。值得强调的是，cDC1 与 T 细胞的相互作用在癌症—免疫循环（cancer-immunity cycle）【5,6】的多个环节均至关重要。在肿瘤引流淋巴结（TDLN）中，cDC1 负责启动 naïve T 细胞的免疫原性活化，特别关键于 TCF⁺SLAMF6⁺ precursor exhausted 前体耗竭 T 细胞（Tpex）的生成【7】。肿瘤微环境中，cDC1 通过募集 T 细胞、分泌细胞因子以及呈递肿瘤抗原来增强 CD8⁺ 细胞毒性 T 细胞的效应功能【8,9】，并参与三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure, TLS）的形成【10】，从而在塑造肿瘤抗原特异性 CD8⁺ T 细胞的命运方面具备独特且不可替代的作用。

自 Ken Shortman 于 20 世纪 90 年代初首次鉴定 CD8α⁺ cDC1 以来【11】，研究焦点一直集中于其特异性表面分子、谱系决定性转录因子以及其交叉呈递机制。早在 21世纪初，诺贝尔奖得主 Ralph Steinman 团队利用 DEC-205 靶向递送抗原至 cDC1，首次证实该细胞亚群具有诱导免疫耐受的能力【12,13】。随后，通过类似的抗原靶向策略，研究发现外周淋巴结（PLN）中的迁移性 cDC1（migratory cDC1）能够诱导并扩增抗原特异性调节性 T 细胞（Treg）【14】。尽管近年来多项研究提示 cDC1 在稳态耐受【15,16】、口服耐受【17,18】、自身免疫【19,20】及移植耐受中【21】都具有关键的耐受作用，但真正驱动其耐受功能的核心细胞与分子机制一直未被明确阐明。2020 年，Miriam Merad 提出肿瘤中的 DC，尤其是吞噬凋亡肿瘤细胞后的 cDC1，可分化为具有免疫调节功能的 mregDC【22】。然而，这一过程中的关键调控因子仍然未知。同年，Kenneth Murphy 的研究显示，cDC1 是连接 CD4⁺ T 细胞与 CD8⁺ T 细胞反应的核心平台；缺乏 MHC II 的 cDC1 即使面对高度免疫原性的肿瘤也无法协助有效清除【23】。与此同时，Bernard Malissen 团队在 cDC1 特异性 MHC II 缺失模型中发现，当皮肤表达外源抗原时，cDC1 无法提供 MHC II 信号反而导致过度 CD8⁺ T 细胞活化，诱发自身免疫性皮炎【19】。这些研究共同提出一个关键问题：作为负责交叉呈递细胞来源抗原并协调CD4⁺/CD8⁺ T细胞反应的核心DC亚群，cDC1究竟如何在免疫激活与免疫耐受之间做出决定？

为回答这一问题，本研究采用斯坦福大学免疫与风湿科 Samuel Strober 教授历经四十余年建立并优化的临床级耐受诱导体系，包括全淋巴照射（TLI）、抗胸腺细胞抗体（ATS）及供体异基因骨髓输注【24,25】。该方案已成功应用于斯坦福肾移植患者，可稳定诱导混合嵌合体与供体特异性耐受，使患者无需长期免疫抑制而不发生排斥。在小鼠模型中，该方案同样可诱导终生混合嵌合体，并实现对完全 MHC 不匹配移植物的稳固免疫耐受。值得注意的是，cDC1 对耐受建立至关重要：Batf3⁻/⁻ 小鼠因缺乏 cDC1 而无法产生骨髓嵌合体，也不能维持异基因心脏移植物【26】。通过整合 RNA-seq、报告基因系统、cDC1 特异性基因敲除、单细胞 RNA-seq、外周耐受模型及肿瘤模型，本研究揭示了一个核心机制：在TLI/ATS诱导的耐受过程中，cDC1显著上调EPOR，并分化为CCR7⁺的晚成熟耐受型状态，进而激活以integrin β8为枢纽的TGFβ依赖性耐受通路，诱导抗原特异性FOXP3⁺ Treg，建立长期稳固的免疫耐受。与之相反，当特异性删除 cDC1 上的 EPOR 后，这一耐受程序被彻底解除，cDC1 转而进入高度免疫原性状态，显著增强 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞活化，破坏移植耐受，却同时强力促进抗肿瘤免疫。值得强调的是，外周淋巴结的迁移性 cDC1 在稳态下即表达 EPOR，并且其诱导抗原特异性 Treg 的能力可被 EPO 增强。

EPOR“开启”时，cDC1进入耐受性成熟轨道，促进Treg生成并维持移植与稳态耐受；EPOR“关闭”时，cDC1则增强免疫激活能力，提高CD4⁺/CD8⁺ T细胞反应与抗肿瘤效应。EPOR 作为一个进化保守的“分子开关”，既推动 cDC1 的耐受性成熟，又限制其免疫激活性成熟，这一作用在迁移性外周淋巴结cDC1 与脾脏 CCR7⁺ 成熟cDC1 中均得到体现。此外，EPOR 缺失的迁移性 cDC1 富集了与 CD4⁺ T 辅助许可（licensing）相关的基因特征，提示 EPOR 不仅调控 cDC1 的成熟，还精细调控 CD4⁺–cDC1–CD8⁺ 的三细胞协同过程，从而影响有效 CD8⁺ T 细胞反应的建立。EPOR 的表达与信号强度也随吞噬活动和 EPO 暴露而动态变化，这使得 cDC1 的免疫功能可被精准调控。在整个癌症–免疫循环（cancer-immunity cycle）【5,6】中，缺乏 EPOR 的 cDC1 展现出更强的抗原呈递能力与 T 细胞激活能力：它们不仅增强肿瘤引流淋巴结中 CD8⁺ Tpex（前体耗竭 T 细胞）的生成和在肿瘤微环境中的维持，并提升效应型 CD8⁺ T 细胞功能；同时，在这些小鼠中，T-bet⁺CXCR3⁺FOXP3⁺ Treg 显著减少，而该 Treg 亚群被认为可抑制 cDC1 的共刺激分子并限制其促 CD8⁺ T 细胞效应。因此，EPOR⁺ cDC1 与 T-bet⁺CXCR3⁺FOXP3⁺ Treg 之间的双向调控可能是 EPOR 抑制抗肿瘤免疫的关键机制。基于这一发现，阻断或删除 cDC1 上的 EPOR，无论单独使用或与 PD-1 抑制剂联合，均可更有效促进肿瘤-免疫循环（cancer-immunity cycle）向有利于抗肿瘤方向发展并抑制肿瘤生长与转移，凸显 EPOR 作为调控 cDC1“免疫激活—免疫耐受”命运的主控因子。

本研究首次在树突状细胞，尤其是cDC1中，揭示了EPO–EPOR信号在细胞与分子层面驱动免疫耐受的基本机制。EPOR也首次被确认为控制cDC1免疫耐受功能的核心保守因子。

自 20 世纪初 EPO 被提出存在以来，历经近百年的研究，从1985年基因克隆和重组技术推动其成为革命性的贫血治疗药物，到其组织保护、缺氧应答和免疫调节功能陆续被发现，EPO 的生物学边界不断拓展。本研究进一步将EPO–EPOR轴延伸至树突状细胞免疫调控领域，并首次证明EPOR是决定cDC1尤其在处理细胞来源抗原时免疫命运的关键开关。这标志着EPO从传统造血因子迈入免疫调节分子的全新时代。

EPO–EPOR 信号作为 cDC1 的保守耐受机制，驱动其形成耐受性成熟并精确调控细胞相关抗原特异性的 T 细胞耐受。因此，EPOR 成为可用于诱导免疫耐受或增强抗肿瘤免疫的全新治疗靶点：EPOR 激动剂有望用于移植或自身免疫疾病的耐受诱导，而 EPOR 拮抗剂则可解除耐受屏障，强化抗感染或抗肿瘤免疫。

基于这一里程碑式发现，Engleman 教授创立与张香月博士共同创立了位于加州 Redwood City 的生物医药公司ImmunEdge，致力于开发以 EPOR 为靶点的创新免疫治疗药物，特别聚焦于癌症免疫治疗，为未来免疫疗法的发展开拓了全新方向。

Xiangyue Zhang is a cofounder and shareholder of ImmunEdge Inc. Edgar G. Engleman is a founder, shareholder and board member of ImmunEdge Inc. Xiangyue Zhang and Edgar G. Engleman are Stanford-affiliated inventors of PCT/US2023/063997, entitled ‘Epo Receptor Agonists and Antagonists‘.

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09824-z

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26Hongo, D., Tang, X., Zhang, X., Engleman, E. G. & Strober, S. Tolerogenic interactions between CD8(+) dendritic cells and NKT cells prevent rejection of bone marrow and organ grafts. Blood 129, 1718-1728 (2017). https://doi.org:10.1182/blood-2016-07-723015

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