Nat Biomed Eng | 杨帆等团队开发新型免疫治疗策略：让“旁观者”变战斗群，让“抑制者”变助推器

免疫治疗最大的难题之一，是肿瘤中能够识别并攻击癌细胞的“战斗单元”太少。尤其许多免疫冷肿瘤中，能特异识别肿瘤的 T 细胞数量有限，而数量更庞大、功能完好的“旁观者” T 细胞则因缺乏靶向信号而被动沉默。同时，大量免疫抑制性巨噬细胞在肿瘤内部，让 T 细胞难以实现持续杀伤。

于是，一个关键问题浮现出来：如果肿瘤中没有足够的特异性 T 细胞，我们究竟可以发动谁来作战？

2025年12月10日，上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科、上海市妇科肿瘤重点实验室杨帆研究员、庄光磊研究员和狄文教授团队在Nature Biomedical Engineering发表题为A trispecific antibody engaging T cells with tumour and myeloid cells augments antitumour immunity的研究论文，提出了一种突破传统的免疫治疗新路径：不再依赖稀有的肿瘤特异性 T 细胞，而是激活肿瘤中大量存在的旁观者 T 细胞；不再将巨噬细胞视为抑制障碍，而是将其反向转化为免疫反应的“助推引擎”。

为此，团队开发出多特异性抗体 B7H3×CD3×PDL1。其核心在于一种分级亲和力驱动的动态细胞链接策略：以高亲和力双价结构牢固锚定肿瘤细胞（B7H3）；将 CD3通过柔性连接肽嵌置于两条重链之间，使其在空间上处于内嵌位置，仅在结合肿瘤抗原时才易于被 T 细胞接触，从而限制非特异性激活；此外，将 PDL1 模块置于 Fc 末端并调低亲和力，使其能够温和捕获髓系细胞，而非强力阻断。这种结构不是让三类细胞“同时粘在一起”，而是形成动态可及的免疫协同网络。

这一动态网络不仅激活旁观者 T 细胞的强力杀伤，也重塑了巨噬细胞的功能。被激活的 T 细胞释放 IFN-γ，使抑制性巨噬细胞转变为促炎表型并分泌 IL-15，后者如同免疫蓄能池，推动T细胞增殖与细胞杀伤的持久性。与此同时，IFN-γ 还提升巨噬细胞的 PD-L1 表达，使其更易通过抗体介导的链接完成重编程，最终形成 T 细胞-巨噬细胞之间的正向增强回路。原本的免疫抑制者被“变废为宝”，成为维持 T 细胞持续攻击的关键助推器，使得即便 T 细胞数量有限，也能保持强劲而持久的抗肿瘤反应。正是依赖这一机制，该抗体不仅在体外模型中展现强效杀伤，也在多种人源化肿瘤模型中诱导肿瘤部分甚至完全清退。本研究首次证明：在合理的免疫接口设计下，旁观者 T 细胞可以成为抗肿瘤免疫的主体，而巨噬细胞可以成为维持免疫活性的重要推动者。

此外，团队还结合大量临床样本体外杀伤实验及肿瘤转录组特征构建了一个机器学习预测模型，可识别最有可能从这一疗法中获益的患者，推动精准免疫治疗迈向可落实的筛选策略。

综上，本研究展示了一个全新的肿瘤免疫治疗方向：从多细胞免疫生态结构出发，通过多特异性抗体激活潜伏免疫力量、重塑免疫动力学，为免疫冷肿瘤提供具有结构性创新意义的新型治疗策略。

上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科、上海市妇科肿瘤重点实验室杨帆研究员、庄光磊研究员、狄文教授、上海中医药大学张继伟研究员以及礼进生物王结义博士为本文共同通讯作者；仁济医院杨昌瑞、郭珊妮、叶凯雁和丁一宗为共同第一作者。此外，仁济医院妇产科殷霞教授、复旦大学中山医院妇瘤科向礼兵教授、复旦大学赵兴明教授、杨禹丞研究员等也为本项研究做出重要贡献。

杨帆课题组长期聚焦肿瘤免疫微环境与精准免疫治疗 (https://www.xmol.com/groups/FanYLab)，致力于解析空间免疫生态的多细胞调控机制并开发具有临床应用前景的免疫药物。团队诚挚招聘博士后：对肿瘤微环境，免疫治疗及药物开发感兴趣，具有免疫学，生物信息学等学科背景 优先。简历投递： fanyangforever@gmail.com

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01569-4

制版人： 十一

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