不仅长肌肉，还能修关节？《Science》重磅：阻断衰老酶，激活前列腺素通路，无惧关节衰老！

导语

为什么年轻人的膝盖磕磕碰碰还能恢复，而一旦上了年纪，或者受过大伤，软骨就像失去了灵魂一样，只崩解、不修复？

来源：公众号“时光派”

作者：卡卡

骨关节炎（OA）虽不致命，但却常被低估，它会通过长年累月的疼痛和僵硬，一点点剥夺人的行动能力。仅在美国，就有接近3300万患者受困于此[1]，他们面临着一个解不开的死局：软骨组织没有血管、没有神经、没有再生能力，一旦磨损，就只会越来越少，直至报废。

面对这种不可逆的退化，现代医学长期以来显得捉襟见肘。患者走进医院，往往只能得到几套“无奈”的方案—抗炎药、关节腔注射（润滑）、或是关节置换手术。这差不多就是在告诉患者“忍着吧，等到彻底坏透了，我们再给你换个假的。”

然而，就在近期，来自斯坦福大学科学家们，在《Science》上发表的一篇重磅研究，就发现了软骨再生的奥秘[2]：它们不可再生并不是因为没能力，而是被一种酶给封印了，只要通过一种特殊的干预手段，就能让老年小鼠磨损殆尽的关节，重新长出饱满如初的软骨！

1

致痛魔鬼&再生天使？

为什么年轻人的膝盖磕磕碰碰还能恢复，而一旦上了年纪，或者受过大伤，软骨就像失去了灵魂一样，只崩解、不修复？

这其实是一种名叫 15-PGDH 的酶（15-羟基前列腺素脱氢酶）在作祟，随着岁月流逝，它会在我们的关节中越堆越多，数据表明，在24个月大（相当于人类70-80岁高龄）的老年小鼠软骨中，这种酶的含量已是年轻小鼠的两倍之多。

图注：随着衰老，小鼠关节内部15-PGDH的含量会越来越多

更可怕的是，15-PGDH酶表达水平的飙升不光是因为老。只要关节受损（比如前交叉韧带撕裂），其中的15-PGDH 水平也会增加（看来这也是为什么很多年轻运动员退役后，膝盖却像七八十岁老人的原因）。

图注：线虫生长曲线

15-PGDH水平高了之后，会疯狂代谢消耗一种叫 PGE2（前列腺素E2）的物质。

……那不是导致发炎和疼痛的坏东西嘛？这也是一个刻板印象，在全身炎症反应中，PEG2确实会导致疼痛；但在软骨这儿嘛，PGE2 拿到的是“好人卡”，是至关重要的合成代谢信号[3]。

在年轻健康的关节中，15-PGDH 这种酶的水平很低，PGE2 能正常工作，软骨有磨损随时修补，维持着动态平衡。但当我们老了，或者受伤后，15-PGDH 开始泛滥成灾。它们会将PGE2 吞噬殆尽，软骨细胞无法收到“修补”指令，只能眼睁睁看着软骨一点点走向衰亡。

2

不仅长得好，而且不疼了！

既然明确了是 15-PGDH 切断了软骨再生的信号，那么，阻断这个酶，是不是就能重新接通信号，让软骨起死回生？为了验证这个猜想，科学家们使用了小分子抑制剂SW033291，专门抑制15-PGDH。

结果发现，无论是腹腔注射（全身给药），还是关节腔注射（局部给药），SW033291均能产生显著的疗效！

在显微镜下，原本坑坑洼洼、布满裂痕的老年小鼠软骨，在治疗后发生了明显的逆转。软骨层变厚不说，其表面还变得平整光滑，几乎看不出岁月的痕迹。并且在国际公认的评估骨关节炎严重程度的 OARSI 评分系统中，治疗组的损伤分数也是大幅下降。

图注：15-PGDH 抑制剂对年老组软骨退变的改善作用

不过，单纯长出来还不够，关键在于长出来的是什么。以往很多所谓的软骨修复技术，长出来的往往是纤维软骨。虽然坑填平了，但这种组织本质上是既不耐磨也缺乏弹性的疤痕，很快就会再次坏掉。

但这次的检测结果可谓是相当好，在新长出来的软骨中，代表优质软骨的 Col2（II型胶原） 含量极高，而代表疤痕组织的 Col1（I型胶原） 含量很低，看来都是如假包换的“好软骨”！

图注：II 型胶原蛋白（COL-2）在不同组关节组织中的表达分布

切片再漂亮，也不如“走两步”实在。步态测试里，治疗后的小鼠表现相当惊人，它们受伤腿爪子的触地面积和受力强度都恢复到了正常水平，并且，其对轻微触碰的忍耐度也明显提高，那个曾经让它们瑟瑟发抖的关节剧痛，已经离它们远去。

图注：骨关节炎模型中 15-PGDH 抑制剂对关节功能与疼痛的改善作用

担心抑制15-PGDH，导致PGE2飙升引发更严重的炎症？放心！虽然关节局部的 PGE2 水平升高，但全身性的炎症因子（如 CCL7、CXCL10 等）反而大幅下降。这说明，当关节结构被真正修复后，那种因为磨损引发的慢性炎症风暴自然就烟消云散了。

在人类组织中，抑制15-PGDH同样有效，不仅 PGE2 水平恢复，优质的 II型胶原蛋白也开始大量合成，并且组织的物理强度（杨氏模量）也出现明显提升。似乎已经完全具备支撑体重的力学性能，让你想走就走，想跳就跳。

图注：15-PGDH抑制剂促进人类（OA）软骨外植体的再生响应和功能恢复

再生效果如此显著，按照传统再生医学的观点，这通常有两种可能性，1、激活干细胞进行增殖分化；2、改变现有成熟细胞的状态。不过Ki67 染色（细胞增殖标志物）结果显示，治疗后的软骨组织中并未出现细胞分裂活动……那应该是可能性2咯？

年轻骨关节炎模型中细胞增殖活性的变化：如果治疗导致细胞分裂（增殖）增加，那么 PGDHi 组的 Ki67 +细胞百分比应该高于 Veh 对照组

单细胞测序的结果给了我们答案：科学家们在老年和骨关节炎小鼠的软骨中发现了导致软骨硬化变质的元凶—大量积聚的肥大软骨细胞（Hypertrophic Chondrocytes，它们无法分泌健康软骨基质，只能高表达与钙化、骨化相关的基因）。

图注：圆点越大、颜色越深，说明该基因越活跃，病变细胞（蓝色框）左侧原本不该出现的骨化基因（如 CD200、Runx2）圆点极大，而健康细胞（红色）右侧维持软骨弹性的基因表达活跃

而通过抑制15-PGDH药物干预后，这些病理性的肥大软骨细胞数量大幅减少（蓝），与此同时，能够分泌健康基质的正常关节软骨细胞数量明显增加（红）。看来，治疗是通过改变现有病变细胞的基因表达谱，使其恢复正常的生理功能，而非依赖新生细胞的补充。

图注：导致关节硬化的15-PGDH阳性肥大细胞（蓝），在治疗后数量接近腰斩；而负责分泌健康基质的正常关节软骨细胞（红），在治疗后数量几乎倍增

3

一粒药片，双重逆龄？

通常，从明确机制到药物落地往往需要漫长的等待。但对于15-PGDH 这个靶点而言，其商业化征程，已经悄然跨过了最艰难的一步。

一家名为 Epirium Bio 的生物制药公司，已经开发出了首款针对该靶点的口服抑制剂——MF-300[4]。虽然它目前的临床适应症主攻的是“肌少症”（Sarcopenia），但其药理机制与本次的软骨研究非常相似。

MF-300作用机理：阻断了 15-PGDH（衰老酶） 对PGE2 的破坏，从而成功激活细胞表面的受体（EP4），启动下游的线粒体修复和组织再生程序

就在2025年11月的老年医学会（GSA）年会上，Epirium 公司就披露了他们的 I 期临床试验数据：安全性过关（82名健康受试者未出现严重副作用）；药效达标（成功抑制人体内的 15-PGDH 活性，尿液中 PGE2 的代谢物水平出现下降）。

MF-300 临床进展时间表： Epirium 公司公布的 I 期临床试验路线图显示，药物在安全性（Safety）和药效动力学（PD response）上均达到了预期终点

该药物针对肌少症的 II 期临床试验也正在紧锣密鼓地推进中。虽然关于“骨关节炎”的临床试验尚未启动，但这次《Science》的研究成果，其适应症的拓展，几乎是板上钉钉的事。毕竟，“肌肉有力+关节耐磨”，才是老年人恢复行动能力、摆脱轮椅的答案。

来 源 / 时光派

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