上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
轮状病毒（Rotavirus，RV）是一类双链 RNA（dsRNA）病毒，是全球范围内导致 5 岁以下儿童出现危及生命的肠胃炎主要原因。它们感染肠道上皮细胞，通过破坏肠道上皮细胞、促进肠道分泌以及激活肠神经系统而导致腹泻。此外，轮状病毒还会引发全身系统性感染，引起包括神经系统疾病、肝炎、胆汁淤积、胆道闭锁、1 型糖尿病、呼吸系统疾病、心肌炎、肾衰竭和血小板减少症等。
美国有两款获批上市的轮状病毒口服疫苗——RotaTeq 和 Rotarix，分别能使 5 岁以下儿童患肠胃炎的风险降低 68.4% 和 63.6%。然而，轮状病毒疫苗接种并不能预防诸如 1 型糖尿病或胆道闭锁之类的系统性症状。理解轮状病毒何以对新生儿易感及其系统性发病机制，对于改善婴幼儿疾病管理至关重要。
2025 年 12 月 8 日，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心张玉霞教授、陈章华教授、温哲教授和周文浩教授作为共同通讯作者（徐艳慧、陈西茜、方榕丽、王晓蕾、张艳芳为论文共同第一作者），在 Cell 子刊Immunity上发表了题为：A dysregulated hepcidin-iron axis impairs antiviral immunity and induces lethal liver pathology in neonates 的研究论文。
该研究首次揭示了新生儿轮状病毒系统性感染中铁代谢紊乱导致抗病毒免疫失效及肝损伤的核心机制，为胆道闭锁等新生儿轮状病毒感染相关疾病提供了新的治疗靶点。
基于这项研究发现，研究团队开展了一项开放标签临床试验，证实了从手术前开始补充叶酸，可显著降低胆道闭锁患儿在手术的胆管炎发生率及肝移植率。
轮状病毒通常只会导致较大龄儿童出现自限性肠胃炎，但却会导致新生儿出现严重症状，包括血便和生命体征不稳定，而目前的疫苗接种方案对此并无保护作用。免疫功能正常的新生儿为何易感轮状病毒并引起系统性感染，其潜在机制尚不清楚。
胆道闭锁（BA）是一种阻塞性胆管病，每 5000-18000 名新生儿中就有 1 名患病。虽然有些病例伴有先天性肝外异常，但胆道闭锁通常是非孟德尔遗传的，类似于一种复杂性状，其病因包括新生儿感染、免疫失调和遗传易感性等。尽管标准的胆道闭锁肝门肠吻合术能够缓解胆管梗阻，但患有胆道闭锁的婴儿仍常出现菌群失调、病原菌积聚以及反复发作的细菌性胆管炎等并发症，大多数患者最终会发展为肝功能衰竭。
尽管病毒感染与胆道闭锁的发病机制有关，但轮状病毒与胆汁淤积和肝功能衰竭之间的关联机制仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）对胆道闭锁（BA）患者的空肠和肝脏活检样本，以及感染了恒河猴轮状病毒（RRV）的新生小鼠模型进行分析，发现了铁调素-铁代谢失调是轮状病毒相关肝损伤的关键驱动因素。
具体来说，研究团队在感染轮状病毒的新生小鼠和胆道闭锁（BA）患儿中发现了持续的 I 型干扰素（IFN-I）信号转导上调了肝细胞和 TREM2+ 巨噬细胞中铁调素（Hepcidin）的表达，抑制了铁转运蛋白SLC40A1功能，导致细胞铁外排受阻，引发铁蓄积，进而导致脂质过氧化和铁死亡，直接造成肝脏组织损伤。
在髓系细胞中 Slc40a1 缺陷的小鼠中，铁蓄积促进了肝脏库普弗细胞中的轮状病毒复制和 IFN-I 的激活。而阻断IFN-I-铁调素信号转导以及使用铁螯合剂治疗，可减轻轮状病毒诱导的小鼠组织损伤。
研究团队进一步发现，在胆道闭锁患儿体内，肠道负责吸收叶酸的转运蛋白SLC46A1表达降低，同时肝脏库普弗细胞表面的叶酸受体 FOLR2 表达也显著降低。机制研究显示，叶酸（甲酰四氢叶酸）通过 FOLR2 受体发挥作用，显著抑制经轮状病毒感染的骨髓来源巨噬细胞产生铁调素和 IFN-I ，从上游阻断IFN-I-铁调素信号的异常活化。
动物实验显示，对轮状病毒感染的新生小鼠补充亚叶酸钙，可抑制小鼠体内的 IFN-I-铁调素-铁信号通路，有效改善小鼠生长，降低黄疸发生率，改善肝脏及肠道的病理损伤。
在此基础上，研究团队开展了一项开放标签临床试验，对 19 名胆道闭锁患儿从手术前补充叶酸（口服 0.4 毫克/天），结果显示，与对照组相比，叶酸治疗组患儿在术后 6 个月的胆管炎发生率从 74% 大幅下降至 21%，在 2 年随访期内，肝移植率从 41.1% 大幅降至 11.1%。
该研究的核心发现：
轮状病毒感染会提高肝细胞和 TREM2+ 巨噬细胞中的铁调素水平；
铁调素会损害 SLC40A1 介导的铁输出，从而诱导铁死亡；
富含铁的肝脏库普弗细胞促进轮状病毒复制并维持 IFN-I 激活；
叶酸抑制 IFN-I-铁调素-铁信号转导并减轻肝损伤。
总的来说，这项研究表明，铁调素-铁失调在新生儿轮状病毒感染中发挥关键作用，并揭示了胆道闭锁及其他轮状病毒感染相关新生儿疾病的治疗靶点。
论文链接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00503-5
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