从时空异质性到预测标志物差异：胃癌综述深度解析

肿瘤异质性为胃癌生物标志物检测及预测靶向治疗疗效带来了挑战

胃癌（GC）具有显著的时空异质性：空间异质性表现为瘤内不同区域及原发与转移灶间的差异，时间异质性则体现为疾病进展或治疗压力下的动态演变。这种异质性严重影响胃癌关键生物标志物的检测准确性，导致小型活检样本难以全面反映肿瘤整体特征，进而引发靶向与免疫治疗耐药。目前，除已确立的人表皮生长因子受体 2 （HER2）、程序性死亡配体 1（PD-L1）和微卫星不稳定性/错配修复蛋白（MSI/MMR）检测外，EB病毒（EBV）、CLDN18.2、抗成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）等新兴标志物也为精准治疗拓展了新方向。因此，克服肿瘤异质性对准确评估生物标志物，提升GC精准诊疗具有重要意义。

2025年1月，J Gastric Cancer 杂志发表了一篇名为《Spatial and Temporal Tumor Heterogeneity in Gastric Cancer: Discordance of Predictive Biomarkers》的综述[1]，系统阐述了胃癌中预测性生物标志物的表达异质性，评估了其对诊断准确性及临床治疗决策的重要影响。

图1胃癌的时间和空间异质性示意图；A）空间异质性；B）时间异质性

HER2异质性

胃癌HER2异质性表现

HER2阳性定义为IHC 3+或IHC 2+伴FISH扩增，其阳性区域标准为切除标本≥10%肿瘤细胞阳性或活检标本≥5个阳性细胞簇。亚洲人群中HER2阳性率约为9.8%–23.0%。HER2阳性存在显著异质性，HER2异质性的检出率介于33.3%至74.0%之间。值得注意的是，IHC 2+病例中的异质性比例（70.5%）明显高于IHC 3+病例（42.9%），这一差异提示不同免疫组化评分等级的肿瘤可能具有独特的生物学特征[2]。

图2. 肿瘤内HER2异质性示意图。A）一例HER2阳性病例：低分化腺癌区域呈3+评分，而低黏附性癌及黏液腺癌区域呈阴性；（B） 一例HER2阳性病例：低级别组织学区域呈3+评分，高级别区域呈阴性；（C）四块活检组织中仅一块显示HER2阳性，图示片段观察到HER2基因扩增现象。

活检与手术切除标本之间的不一致

初诊转移性胃癌患者常仅能通过内镜活检标本进行 HER2 检测，但胃癌 HER2 表达的显著异质性导致活检与手术标本检测结果可能不一致。既往两项研究显示，HER2 检测不一致率分别为 27.8%（128 例）和 12.3%（702 例，其中HER2 阳性病例中达 54.1%）[3,4]。为进一步降低假阴 / 假阳性，相关研究建议活检组织块数至少 4-8 块，权威指南推荐至少 5 块（理想 6-8 块）以保障检测准确性。

原发灶和转移灶之间的不一致

原发与转移性胃癌间的HER2状态也存在差异，不一致率为1%-14%，且在排除阴性及 1 + 病例，或仅针对 IHC 2+/3+、HER2 扩增的病例时，不一致率显著上升至38.9%-62.9%。这种差异可能源于原发瘤内部的异质性，或肿瘤进展中的克隆演化。为提高诊断准确性，建议对原发和转移病灶同时进行HER2检测。

HER2时间异质性

在HER2阳性胃癌的治疗中，曲妥珠单抗可能引发获得性耐药。研究表明，部分患者在治疗后出现HER2表达丢失，总体丢失率为29.2%-60.6%，其中初始IHC 2+患者的发生风险高于IHC 3+患者。GASTHER3研究进一步证实，治疗后HER2表达下降的患者对后续恩美曲妥珠单抗（T-DM1）二线治疗均未产生客观缓解。这些发现提示，曲妥珠单抗不仅可能诱导HER2表达状态改变导致耐药，还会影响后续治疗方案的选择。因此，临床建议：在疾病进展后如能获取肿瘤样本，应在启动二线或后续HER2靶向治疗前重新评估HER2状态。

HER2异质性的临床意义

具有HER2异质性的胃癌患者在曲妥珠单抗治疗中预后较差，与同质性HER2阳性患者相比，其无进展生存期和总生存期更短，治疗反应率更低，提示异质性是靶向治疗耐药的重要因素之一。

目前，基于循环肿瘤DNA的液体活检等新型检测手段仍存在灵敏度限制。治疗方面，德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型ADC药物可能通过“旁观者效应”改善HER2异质性肿瘤的反应，而免疫治疗也展现出应用潜力。随着治疗方案的丰富，准确评估HER2异质性的临床价值日益凸显。

PD-L1异质性

胃癌中PD-L1表达呈现显著的空间与时间异质性。在空间分布方面，手术切除标本的PD-L1阳性率（47.3%）显著高于活检标本（32.1%），且活检假阴性较常见，需至少 4-5 个活检片段以提升检测准确性。此外，原发灶与转移灶间的PD-L1表达也存在差异，淋巴结转移灶的表达水平通常高于原发灶。在时间维度上，化疗后也可观察到PD-L1表达的动态变化，治疗前后样本一致性约 50%-74.7%[5]。因此，临床建议：首先应确保足够的活检样本数量（推荐4-5块）；其次，在疾病进展或复发时，有必要对转移灶或新发病灶重新进行PD-L1检测。

图3. 胃癌中观察到肿瘤内PD-L1异质性，A）PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10区域；B和C）1≤CPS <5区域。

MSI/MMR异质性

在胃癌中，MSI/MMR状态的检测主要通过PCR（5个微卫星标记物）和MMR蛋白免疫组化（IHC）两种方法。PCR法的检测灵敏度约为10%，对肿瘤内异质性的识别能力有限；IHC法虽能直观评估蛋白表达异质性，但可能因染色判读问题而低估真实情况。GC 中 MSI/MMR 肿瘤内异质性整体少见（＜1%），但在微卫星高度不稳定（MSI-H） 病例中发生率可达 8.9%，且可能影响免疫治疗反应。此外，原发灶与转移灶之间的MSI/MMR状态也存在一定不一致性，虽发生率低但不容忽视。

EBV异质性

EBV编码RNA（EBER）的原位杂交检测是鉴定胃癌中EBV潜伏感染的金标准。典型的EBV相关胃癌表现为弥漫性核阳性模式，且在原发灶不同区域及转移灶间均保持EBV状态的高度一致。尽管如此，临床中也存在少数异质性EBV阳性病例，其在总体胃癌中占比为0.1%–0.8%，而在EBV阳性胃癌中可达1.9%–18.2%。这类病例在组织学上呈现EBV阳性与阴性区域共存的现象，其形成机制可能与EBV感染丢失、转录抑制或混合克隆共存等有关

CLDN18.2异质性

CLDN18.2在胃癌中的表达呈现高度异质性，其阳性率因检测标准和方案不同而有所差异，介于14%至88%之间。目前临床采用≥75%肿瘤细胞中度至强膜染色作为阳性阈值，这使得异质性评估具有挑战。研究表明，约23.8%-46.5%的胃癌病例呈CLDN18.2阳性，其中31.0%-38.5%的阳性病例存在异质性表达[6]。此外，原发与转移灶间一致性为 74.8%-75.0%，原发肿瘤阳性率高于转移灶，不同转移部位阳性率存在差异（腹膜转移最高，肝转移最低）。随着CLDN18.2检测标准化指南的推出，其异质性模式仍需进一步研究阐明。

FGFR2b异质性

目前FGFR2b检测尚未标准化，但已有研究揭示其表达存在异质性。一项研究显示2.5%的胃癌存在FGFR2b过表达，其中55.5%的阳性病例存在肿瘤内异质性，44.4%的原发灶与转移灶表达不一致。另一研究报道8.0%的病例检出FGFR2b过表达，且转移灶阳性率高于原发灶。转化研究进一步表明，仅具有高水平克隆性FGFR2扩增的肿瘤对治疗产生持续反应，而存在亚克隆异质性扩增的患者则疗效不佳[7]。

总结与展望

本文系统综述了胃癌关键生物标志物的异质性特征。以 HER2 为代表，包括PD-L1、MSI/MMR、EBV以及CLDN18.2、FGFR2b等新型标志物均存在显著的时空异质性。HER2作为研究最深入的靶点，其异质性在总体胃癌中占比为2.5%-14.5%，而在阳性病例中高达22.6%-74.0%，接受曲妥珠单抗治疗后，29.2%-60.6%的患者会出现HER2表达下降。MSI/MMR异质性虽发生率较低，但可导致免疫治疗耐药。此类异质性是导致诊断偏差和靶向疗效受限的关键因素，已成为胃癌精准治疗中的重要挑战。

展望未来，需进一步深化胃癌生物标志物异质性的机制研究，明确其分子基础与临床影响因素；亟需推进检测标准化，优化样本类型、统一阳性判定标准与技术规范，减少诊断误差；同时探索生物标志物动态监测手段，为治疗方案调整提供依据，最终提升胃癌精准治疗的个体化水平与整体疗效。

参考文献：

[1] Hye Seung Lee. Spatial and Temporal Tumor Heterogeneity in Gastric Cancer: Discordance of Predictive Biomarkers. J Gastric Cancer. 2025 Jan;25(1):192-209.

[2]Lee HE, Park KU, Yoo SB, Nam SK, Park DJ, Kim HH, et al. Clinical significance of intratumoral HER2 heterogeneity in gastric cancer. Eur J Cancer. 2013;49:1448–1457.

[3]Wang T, Hsieh ET, Henry P, Hanna W, Streutker CJ, Grin A. Matched biopsy and resection specimens of gastric and gastroesophageal adenocarcinoma show high concordance in HER2 status. Hum Pathol. 2014;45:970–975.

[4] Ahn S, Ahn S, Van Vrancken M, Lee M, Ha SY, Lee H, et al. Ideal number of biopsy tumor fragments for predicting HER2 status in gastric carcinoma resection specimens. Oncotarget. 2015; 6:38372–38380.

[5]Zhou KI, Peterson B, Serritella A, Thomas J, Reizine N, Moya S, et al. Spatial and temporal heterogeneity of PD-L1 expression and tumor mutational burden in gastroesophageal adenocarcinoma at baseline diagnosis and after chemotherapy. Clin Cancer Res. 2020; 26:6453–6463.

[6] Kwak Y, Kim TY, Nam SK, Hwang HJ, Han D, Oh HJ, et al. Clinicopathologic and molecular characterization of stages II-IV gastric cancer with Claudin 18.2 expression. Oncologist.

[7] Pearson A, Smyth E, Babina IS, Herrera-Abreu MT, Tarazona N, Peckitt C, et al. High-level clonal FGFR amplification and response to FGFR inhibition in a translational clinical trial. Cancer Discov. 2016; 6:838–851.

审批编号：CN-173126 有效期至：2026-11-27

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