Oncogene丨吴志强/米泽云团队揭示去泛素化酶OTUD1调控非小细胞肺癌顺铂化疗敏感性的新机制

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%【1】。尽管 靶向治疗和 免疫治疗取得进展，但顺铂等铂类药物仍然是缺乏驱动基因突变NSCLC患者的一线化疗方案【2】。然而，化疗耐药导致的治疗失败和预后不佳仍是临床面临的严峻挑战。因此，深入解析顺铂耐药机制并寻找有效增敏靶点具有重要临床意义。

近 日，天津医科大学肿瘤医院的吴志强教授和米泽云教授 团队 在Oncogene杂志上发表 了 题为The deubiquitinase OTUD1 orchestrates cisplatin chemosensitivity of non-small cell lung cancer through destabilizing RAD23B/XPC的研究论文 。该研究系统阐释了去泛素化酶OTUD1在调控NSCLC顺铂化疗敏感性中的关键作用及分子机制，为逆转铂类耐药提供了新的理论依据与潜在靶点。

该团队首先通过构建顺铂耐药细胞株，结合转录组测序（RNA-seq）分析，发现 OTUD1 在耐药细胞中表达显著下调。临床数据分析表明，OTUD1低表达与NSCLC患者不良预后显著相关，且其表达受启动子区高甲基化调控。在功能上， 过表达OTUD1可显著增强NSCLC细胞对顺铂的敏感性，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长；而敲低OTUD1则产生相反效果 ， 诱导耐药表型。

在机制上，研究团队运用TurboID邻近标记技术联合质谱分析，发现OTUD1与核苷酸切除修复（NER）通路关键因子 RAD23B和XPC 相互作用。进一步研究揭示，OTUD1通过一种 “双重调控” 的巧妙机制影响RAD23B-XPC复合体的稳定性：一方面， OTUD1去除RAD23B和XPC蛋白上的K63连接泛素化修饰 ；另一方面， 促进了E3泛素连接酶PRKN介导的K48连接泛素化修饰 ，从而通过泛素-蛋白酶体途径（UPS）加速RAD23B-XPC复合体的降解。由于RAD23B-XPC复合体是识别和修复CDDP引起的DNA损伤的核心元件，其降解导致DNA损伤修复能力下降，从而增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性。

该项研究 揭示了OTUD1表达下调是NSCLC顺铂耐药的关键因素， 深入阐释了 OTUD1 / PRKN双重调控泛素化修饰影响NER核心复合体 RAD 23 B - XPC 稳定性的新机制， 为 NSCLC 提供了新的 化疗疗效预测生物标志物以及逆转耐药的治疗 新 靶点 。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03647-y

制版人：十一

参考文献

1. Ramalingam SS, Owonikoko TK, Khuri FR. Lung cancer: new biological insightsand recent therapeutic advances.CA Cancer J Clin.2011;61:91-112.

2. Romani AMP. Cisplatin in cancer treatment.Biochem Pharm.2022;206:115323.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。