治疗肥胖，这个恶性循环要打破！新研究发现新型小分子抑制剂

编者按：肥胖早已超越体型的范畴，成为代谢与免疫交织的复杂疾病网络。作为肥胖背后的隐形推手，NLRP3炎症小体与肥胖及其并发症密切相关，而能够穿透血脑屏障的NLRP3抑制剂有望打破“越胖越发炎，越发炎越胖”的循环，带来全新的肥胖及相关疾病疗法。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进肥胖等代谢性疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

如今，肥胖及其引发的多种健康问题日益成为全球性的公共卫生挑战。在现代医学中，肥胖早已不再被简单地视为体重超标，而是一种由多种因素驱动的复杂慢性疾病。其中，长期、低度的炎症状态是连接肥胖与2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等并发症的关键桥梁。而这座“桥梁”的起点，是名为NLRP3炎症小体的免疫“哨兵”。

NLRP3炎症小体是先天免疫系统中的关键传感器，在感知代谢压力信号和启动炎症反应中扮演了核心角色。当细胞受到游离脂肪酸等代谢危险信号刺激时，NLRP3会被激活，进而促进白细胞介素-1β和IL-18等促炎细胞因子的成熟与释放，引发炎症。

在肥胖个体中，持续存在的高脂、高糖等代谢压力，使得NLRP3这位哨兵长期处于过度警觉状态。这种持续、低度的炎症反应，从脂肪组织蔓延至肝脏、血管，甚至大脑。

在调控食欲和能量平衡的“司令部”下丘脑中，NLRP3的激活会导致小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，引发神经炎症，干扰瘦素和胰岛素的信号传导，最终使身体难以感知饱腹信号，形成一个“越胖越发炎，越发炎越胖”的恶性循环。而能穿透血脑屏障的NLRP3抑制剂可能同时针对全身和中枢特异性炎症机制，为肥胖治疗提供新途径。

图片来源：123RF

由于在肥胖相关炎症中占据核心地位，NLRP3已成为极具吸引力的药物靶点。全球科研人员和制药公司已开发了超过十种NLRP3抑制剂，并推进至临床研究阶段。

近期，一项新研究介绍了一种新型NLRP3口服抑制剂。根据研究论文，这种分子不仅能选择性抑制NLRP3，而且能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统，这意味着它有望同时对抗全身性炎症和大脑内部的神经炎症，从内外共同打破肥胖的炎症循环。

在临床前研究中，这种抑制剂显著减轻了饮食诱导的肥胖小鼠全身及特定组织（如脂肪、肝脏、下丘脑）的炎症水平。这些抗炎效果还转化为切实的代谢收益：小鼠的体重增长减缓，胰岛素敏感性增强，肝脏脂肪变性改善，心血管和肾脏功能的相关标志物也得到改善。

值得注意的是，当该抑制剂与其他GLP-1类减肥药物联用时，产生了“1+1>2”的协同效应，这为未来肥胖的联合治疗提供了潜在新策略。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

综上，对NLRP3炎症小体的深入研究，不仅让我们对肥胖的发病机制有了更深刻的理解，也为新型疗法的开发奠定了坚实的科学基础。通过精准地熄灭体内的炎症“火苗”，或许能够更有效地阻断肥胖及其并发症的进展，为全球肥胖患者带来更健康的人生。

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