PD-1/VEGF双抗+ADC成为标配？

文 | 氨基观察

一场关乎下一代肿瘤治疗格局的竞争，正在继续升温。

最新的入局者，是科伦博泰与Crescent。12月4日，双方达成一项独特的互换授权合作，互相引进对方的核心管线资产，共同跻身PD-1/VEGF+ADC研发阵营。

科伦博泰与Crescent的联手，可以说是中小玩家对巨头游戏的快速跟进。BioNTech/BMS、三生制药/辉瑞等核心玩家，正在这一赛道上展开布局与角逐，从它们的临床开发策略中不难发现，PD-1 (L1)/VEGF双抗与ADC的联用，正从“探索”升级为“标配”。

而就在几个月前，全球药企还在围猎PD-(L) 1/VEGF双抗，推动这类资产价格不断走高。随着PD-(L) 1/VEGF双抗加速迭代单抗趋势得到确认，MNC买来资产之后纷纷发力，如今的“战场”已转向下一代IO+ADC的较量。

单药时代拼速度，联合时代既拼速度，更拼协同。一切都还刚刚开始。

科伦博泰、Crescent各取所需

科伦博泰与Crescent的合作，堪称一场 “各取所需” 的精准布局。从交易核心内容来看，双方围绕两款关键候选药物展开权益互换，既填补了各自管线的短板，又为后续联合疗法的开发埋下伏笔。

根据合作条款，科伦博泰将其靶向整合素β6（ITGB6）的ADC SKB105海外权益（美国、欧洲及大中华地区以外市场）授权给Crescent，而Crescent则将其PD-1/VEGF双抗 CR-001的大中华区权益独家授予科伦博泰。

科伦博泰将获得8000万美元首付款，最高12.5亿美元的里程碑付款及销售分成；相应地，科伦博泰需向Crescent支付2000万美元首付款，最高3000万美元里程碑付款及销售分成。

另外，若Crescent发生控制权变更或签订分许可协议，科伦博泰还能收取额外款项，双方均有权独立开发CR-001与各自ADC管线的联用方案。

Crescent走的是fast follow路线，核心项目CR-001与AK112具有“相同的设计”，但在PD-1(L1)/VEGF与ADC联用加速的当下，只有一个PD-1(L1)/VEGF双抗远远不够。

引入SKB105后，Crescent不仅获得了一款差异化ADC资产，SKB105采用专有 Kthiol® 不可逆偶联技术，结合拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷，在临床前研究中展现出良好的疗效、安全性及药代动力学特征，且ITGB6在多种实体瘤中高表达而在正常组织中低表达，能降低系统毒性与脱靶风险；拿到ADC后，也为其后续联用疗法铺路。按照Crescent的规划，SKB105与CR-001将先分别开展单药I/II期临床试验，2027年上半年再推进联合用药研究。

对科伦博泰来说，此次“反向” 引进CR-001的意义同样重大。

此前，科伦博泰已凭借多款 ADC资产与默沙东等MNC建立合作，但其肿瘤管线中缺乏PD-1/VEGF双抗这一关键免疫疗法资产。CR-001的加入，不仅填补了这一空白，更能与其现有ADC管线形成协同，进一步挖掘ADC资产的临床价值，卡位下一代IO+ADC的浪潮。

PD-1/VEGF+ADC成标配

科伦博泰、Crescent入局之前，PD-1/VEGF+ADC已经成为了PD-1/VEGF双抗赛道核心玩家的核心策略。

最早提出这个策略的是BioNTech，其“Establish、Expand、Elevate”三步走开发策略，其中“Elevate”正瞄准下一代联合疗法，推进BNT327与HER2、B7-H3、Trop2等靶点ADC的联用。

如今，BNT327联合HER2 ADC（BNT323/DB-1303）、B7-H3 ADC（BNT324/DB-1311）、Trop2 ADC（BNT325/DB-1305）以及新型免疫靶点药物（如PVRIG抑制剂BNT3213）的1/2期临床试验，覆盖乳腺癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤等多个适应症，都已经开始患者入组工作。

康方生物作为PD-1/VEGF双抗领域的先行者，也已布局了ADC联用临床。今年8月份，AK112启动了首个联合ADC临床，联合宜联生物B7H3 ADC药物YL201，针对实体瘤患者展开 I/II 期试验。而更早前，宜联生物的HER3 ADC药物已经启动了和BioNtech的PD-L1/VEGF双抗联合疗法临床。

辉瑞则在与三生制药交易后，迅速发力，也放出了三步走的口号“Displace，Establish，Expand”。其中“Establish”正是计划在不同治疗线来探索PF-08634404与ADC的联用，进而建立新一代“去化疗化”方案。

11月12日，其已经在clinical trials网站上，登记了一项4404联合整合素β6 ADC药物Sigvotatug Vedotin的一项1/2期临床试验NCT07227298，预计2025年11月启动。这是4404首次启动的联合ADC临床。

辉瑞曾公开表示不会follow AK112的肺癌临床开发，将会以联合ADC等差异化方式打造竞争力。并且，由于入局最晚，辉瑞的开发策略首要强调了“速度（Speed）”，依托强大的全球开发能力追赶进度。

耐人寻味的是，年初辉瑞曾与康方生物的合作伙伴Summit达成联合用药协议，探索AK112与其ADC药物的协同潜力。然而短短数月后，辉瑞却以两倍于康方交易的首付款重金押注三生制药。

不难看出，PD-1/VEGF+ADC已从一个概念，快速转变为核心玩家的必争之地，成为行业公认的研发标配。

争夺下一代制高点

辉瑞、BMS等MNC与科伦博泰、Crescent等biotech的加速入局，本质上是全球药企对下一代IO联合疗法制高点的争夺。正如BioNTech所言，希望借助联合疗法来超越“增量效应”。

于是我们看到，大药企有钱有资源有经验，可以一口气开数个甚至十数个大三期，而且还是多适应症、多治疗线、多联合方案，同步探索。尤其是随着PD-1+ADC的疗效被反复验证后，PD-1/VEGF双抗的联用正迅速铺开。

BioNTech一口气推进BNT327与3款ADC的联用临床，覆盖多个适应症；辉瑞下一步计划是在2026年底前启动10个新适应症及10项以上新型联用方案研究。这种 “饱和式” 布局，不仅是为了抢占市场先机，更是为了在技术快速迭代的浪潮中，避免因单一适应症或联用方案失败而错失全局。

这也意味着，下一代肿瘤竞赛被拉到了一个全新高度。

除了前文提到的这些，目前肿瘤领域还有一个趋势那就是，下一代IO+下一代ADC的联用。康方生物则将之定义为“IO+ADC”2.0。

7月份，在首款双抗ADC完成首例给药后，康方生物将肿瘤的治疗分为了IO+化疗、IO+ADC、IO 2.0+ADC和“IO+ADC”2.0四个阶段。所谓“IO+ADC”2.0，是将PD-1抗体迭代为PD-1相关双抗，将单抗ADC迭代成为双抗ADC或双毒素ADC。

这一策略，相比IO 2.0+ADC更进一步。然而，由于更为早期，后续联用成效更是有待时间验证。

而从康方生物牵手宜联生物，科伦博泰与Crescent合作，也不难看出，下一代联用疗法的竞争，不仅是单一资产的比拼，更是管线完整性与协同开发能力的综合较量。肿瘤领域的技术迭代本就迅猛，竞争思路与格局也在持续升级。这自然也对所有参与者，提出了更高的要求。

当然，尽管PD-1/VEGF双抗+ADC势头正猛，但要得到验证所面临的现实挑战不容忽视。一方面，临床进度处于I、II期阶段，距离III期还有很长的时间；另一方面，联用疗法的安全性与协同效应也需持续验证，外部ADC /双抗的疗效能否达到预期，与自有资产的匹配度如何？这些问题，都需要通过更多临床数据来解答。

唯一确定的是，这将是一场越来越精彩、激烈的全球竞赛。