铁死亡第7篇正刊！这篇Cell从罕见病切入！

2012年，哥伦比亚大学Brent R Stockwell教授团队，首次在Cell杂志报道铁死亡是一种铁依赖的新型细胞程序性死亡方式，以铁离子调控、谷胱甘肽代谢紊乱以及脂质过氧化为主要特征。2014年，Stockwell团队又在Cell杂志发表题为Regulation of Ferroptotic Cancer Cell Death by GPX4的研究论文，指出GPX4是铁死亡的主要抑制因子。

2025年12月，Cell杂志发表题为A fin-loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis的研究论文，首次发现GPX4一个独特的结构域对其抑制铁死亡、神经保护表型至关重要。研究聚焦于患者来源的GPX4-R152H错义突变，发现该突变导致早发性神经退行疾病（Sedaghatian型脊椎干骺端发育不良，SSMD）这种罕见病，系统阐明该突变破坏GPX4膜定位、引发神经元铁死亡的机制，同时建立与阿尔茨海默病等神经退行疾病的病理联系。又是一篇罕见病例发顶刊的经典文章！

临床表型与遗传图突变！从携带GPX4 p.R152H纯合突变的SSMD患者入手。患者表现为严重骨骼畸形、小脑萎缩及进行性神经功能衰退。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种硒依赖性的抗氧化酶，可将细胞膜上的磷脂氢过氧化物（PLOOH）还原为醇（PLOH），从而阻断脂质过氧化的连锁反应。GPX4主要存在于细胞质、线粒体、细胞核，并通过鳍状环与细胞膜结合.

体外模型。hiPSC-神经元：将患者成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC），并分化为皮层神经元。纯合GPX4-R152H神经元表现出铁死亡依赖性死亡，可被铁死亡抑制剂Lip-1挽救。前脑类器官：构建患者来源的脑类器官。纯合突变类器官在缺乏Lip-1时出现退化，生长停滞，证实该突变在更复杂的组织环境中损害神经发育与存活。

机制探究。研究发现，GPX4-R152H突变的蛋白表达量、稳定性及体外催化活性与野生型（WT）相当，提示其致病性并非源于酶功能丧失。使用膜模拟系统（双性分子、巨型单层脂质体）和细胞成像技术证实，WT GPX4通过其疏水的鳍状环锚定在细胞膜上。而R152H突变或破坏鳍状环疏水性（I129S/L130S双突变）均严重削弱GPX4与膜的结合，尽管其催化活性完好。携带I129S/L130S双突变或R152H突变的GPX4，均无法在细胞中挽救GPX4缺失诱导的铁死亡。保守性替代（R152K）部分恢复其抗铁死亡功能。

本研究超越了“GPX4催化活性丧失导致铁死亡”的认知，揭示更为精细的“定位决定功能”的机制。GPX4必须通过其鳍状环结构正确锚定在细胞膜上，才能在发挥抗脂质过氧化作用。R152H突变后，虽然其催化活性正常，但是无法正常膜定位，最终导致神经元铁死亡。该工作将铁死亡与神经退行疾病（如AD）直接联系起来，为以铁死亡为共同靶点，开发广谱神经保护药物提供了科学依据。