治疗抑郁有了新方法，北京脑所团队发现调节大脑氧气可抗抑郁

抑郁症就像一场“情绪流感”，困扰着全球数亿人。近期发表在 Nature 的一项研究显示，未来治疗抑郁症或许可以不用吃药、打针或用电休克疗法，而是像一场可控的深呼吸那样简单——通过控制氧气浓度，就能唤醒身体的自我修复力，甚至可能不用去医院，在家就能治疗。

在介绍新研究之前，我们先了解下传统用药物治疗抑郁症的方法：选择性 5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI，Selective Serotonin Reuptake Inhibitor）通过增加大脑中的 5-羟色胺，来提高脑组织的可塑性。但其问题是起效慢且副作用大，多数患者需要等待数周才能知晓是否有效，甚至可能对一些患者完全无效。

与之对比的是，临床上两种常用的抗抑郁症疗法——电休克疗法（ECT，electroconvulsive therapy）和氯胺酮（Ketamine）通常注射数小时内就能见效。

那么，治疗抑郁症快速起效显著差异的背后，究竟是什么在发挥作用？难道它们触发了大脑的某种情绪“开关”吗？

北京脑科学与类脑研究所所长罗敏敏团队的研究为这个谜团揭示了答案：原来，大脑里存在一种天然的“镇静分子”——腺苷（Adenosine），它的信号通路正是 ECT 和氯胺酮能够起到快速抗抑郁作用的重要机制。

罗敏敏指出，“我们的机制揭示了氯胺酮通过调节细胞代谢来增加腺苷释放，这与传统中认为通过抑制 NMDA 受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体，N-methyl-D-aspartic acid receptor）来发挥作用的观念截然不同。”

图丨罗敏敏与团队（来源：北京脑科学与类脑研究所）

腺苷是一种重要的代谢信号因子，它像身体中的“调节剂”：当你熬夜、思考过度时，腺苷会升高，让你困倦、安静下来。具体来说，腺苷能够调节神经细胞的活动，并抑制神经细胞的过度激活，来降低能量需求。

此外，它还可以起到重启情绪“开关”的作用，告诉大脑在这种应激状态下进入修复状态，进而实现自我保护。在极少数严格控制的医疗环境下，医生会使用急性睡眠剥夺，即单次、全夜的睡眠剥夺作为对某些特定类型抑郁症的试验性干预，但其效果短暂且并非主流。

在这项研究中，研究人员还基于揭示的新机制提出了一种无创、低价的新方案——急性间歇性低氧干预（aIH，acute intermittent hypoxia），通过安全、可控地释放腺苷，在不吃药和不打针的前提下，提升了抗抑郁的效果并有望减少副作用。

值得关注的是，该方法操作简单，通过可控地调整氧气浓度，就像模拟短暂的自然环境中缺氧条件——让大脑像做深呼吸那样，并在短暂的低氧情况下刺激腺苷释放。

近日，相关论文以《腺苷信号通路介导氯胺酮和电休克疗法的抗抑郁作用》（Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT）为题发表在 Nature[1]。北京脑科学与类脑研究所博士后乐晨雨和博士生王娜是共同第一作者，罗敏敏教授和中国科学院长春应用化学研究所王晓辉研究员担任共同通讯作者。

图丨相关论文（来源：Nature）

机制突破：药物、电流，原来共走一条“神经高速路”

罗敏敏目前担任北京脑科学与类脑研究所所长，并兼任北京天坛医院科创副院长以及国家神经疾病医学中心（首都医科大学宣武医院）副主任，研究方向是奖赏和惩罚的神经环路机制及其相关疾病。他始终认为，做基础研究要“从临床中来，再回到临床中去”。

本次研究源于他在 2017 年的一个猜想：或许 ECT 和氯胺酮治疗抑郁症是利用一种比较极端的方式产生腺苷，通过让大脑“重启”进入到一种自我保护和自我修复的状态。

彼时，已有研究提到腺苷可能具有抗抑郁作用，还有研究提到氯胺酮可能在周围血液细胞中增加腺苷。2016 年左右，有药厂试图利用氯胺酮作为 NMDA 受体的抗抑郁药物，但以二期临床试验失败告终。

“作为临床前研究人员，我始终认为人类数据的重要性超过动物数据，因此我对传统的思路产生了一些怀疑。在用生物化学方法筛选靶点进展不佳的情况下，我们开启了对腺苷的研究课题。”罗敏敏表示。

图丨罗敏敏在实验室（来源：北京脑科学与类脑研究所）

一个现实的问题是，腺苷代谢过快，因此想要完成它的测试并非易事。于是，研究团队与北京大学李毓龙教授合作，制备了一种针对腺苷的基因编码荧光探针。实际上，研究人员在 2019 年就在注射氯胺酮的小鼠实验中，观察到了其在内侧前额叶皮层与海马体中清晰的腺苷信号。“尽管效果非常理想，但我反而有点担心这个结果是不是好得不太真实了。后续，我们又进行了反复验证确认了该结果。”罗敏敏回忆道。

更令人激动的是，他们在针对 ECT 疗法的小鼠实验中也观察到同样清晰的腺苷信号。也就是说，吃药和 ECT 这两种常规的抑郁症疗法，原来共走一条“神经高速路”。

图丨氯胺酮会引发大脑中腺苷的激增（来源：Nature）

如果腺苷才是关键，那能否不用药，也能让大脑自然升高它？在这种关键机制的启发下，研究团队开发了一种急性间歇性低氧干预的新疗法，并且该方法通过提升腺苷水平也能产生抗抑郁效果。更重要的是，这种方法没有药物成瘾或精神副作用。

通过让小鼠每日接受 3 次、每次 5 轮交替的 9% 低氧与 21% 常氧暴露，研究人员发现这种处理方法可以有效提升内侧前额叶皮层的腺苷水平。行为测试结果显示，该方法的抗抑郁效果与氯胺酮和 ECT 疗法类似。

尽管在以往的动物和临床研究中发现了很多潜在的药物，但成功的案例却相对较少。因此，研究人员将重点聚焦在拓展到更好的药物和更好的疗法上。

他们通过化学合成和筛选，初步开发出 31 种氯胺酮衍生物，在低剂量下发挥了相对较好的效果。另外，也有一些已有的分子在可接受的剂量范围内是有效的。在这个剂量范围内，动物实验中没有观察到致幻性。

疗法革命：“呼吸”之间，或可替代吃药与电击

该研究证明了增加腺苷与已有药物的副作用可以分离，比如氯胺酮的幻觉和成瘾，或电休克疗法导致的记忆力和注意力下降、认知能力下降等副作用。这改变了以往患者面临副作用和有效性“二选一”的艰难选择。

研究结果显示，这种急性、间歇性缺氧疗法为治疗抑郁症提供了一种低价、简单和安全的新方案。与此同时，该研究也为未来更新的抑郁症疗法（例如安全增加腺苷）提供了新思路。

据悉，研究团队自主开发的低氧干预设备有望在 2026 年发展为阶段性成果。“目前，我们已在安定医院对三十多名抑郁症患者进行了临床试验，结果正在推进中。或许在不久的将来，患者在家就可以接受抑郁症治疗。”罗敏敏表示。

图丨腺苷信号驱动氯胺酮的抗抑郁作用（来源：Nature）

近期，美国斯坦福大学医学院提出“超级电休克”的概念，即电休克时使用的不是传统的麻醉药而是氯胺酮，初步显示效果比单一使用效果更好。

该研究为精准治疗以及与其他疗法联合治疗抑郁症提供了一种新的思路。具体而言，安全地增加大脑中的腺苷本身是一种疗法，也可以在已有疗法的基础上，作为一种组合疗法。同样地，未来急性、间歇性缺氧疗法或许也可与传统 SSRI 联用。

图丨罗敏敏测试间歇性低氧疗法（来源：罗敏敏）

治疗抑郁症是一个重大的社会问题，罗敏敏认为，其最终的治疗方案很可能是一种整合疗法。例如一线疗法，包括心理疗法、认知疗法、运动疗法和行为疗法，或该研究中所提出的急性间歇性缺氧疗法。

药物疗法方面，可使用已获批的 SSRI，或可接受氯胺酮或本次研究中发现的氯胺酮变体，或者正在研究的致幻剂等。还可以采用神经调控疗法，包括经颅磁刺激或深度脑刺激。此外，还可考虑基因疗法。

最近，罗敏敏团队探索了干预抑郁症的系列疗法。例如，在一项研究中，研究人员直接将电极插入大脑的前扣带回进行深部脑刺激，发现新参数取得了相对理想的抗抑郁效果。“我对抗抑郁治疗很有信心，希望通过基础研究和临床结合在十年之内在治疗抑郁症方面实现突破性进展。”罗敏敏表示。

（来源：Nature）

在接下来的研究阶段中，研究团队计划对相关机制进行更深入的探索。目前，研究人员已进行初步探索，他们认为，该靶点可能不是传统意义上细胞膜上的 NMDA 受体，而更有可能是线粒体内的某个靶点。如果能找到具体的分子靶点，有望基于此找到更好、更有选择性的药物。此外，他们还计划探索腺苷导致情绪变化背后的机制以及氯胺酮导致腺苷增加的具体原因。

谈及该研究在临床上的有效性，罗敏敏表示：“我们对新研究的有效性持谨慎乐观的态度，希望积极探索其转化的潜力，早日为抗抑郁症提供有效的临床治疗新方案。”

参考资料：

1.Yue, C., Wang, N., Zhai, H.et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9