突破性研究！西湖大学曾安平团队利用单一细菌基因成功治疗多种线粒体疾病

线粒体疾病作为遗传性代谢疾病，一直因遗传异质性高、治疗手段有限而困扰着医学界。近日，西湖大学曾安平团队在《Science Advances》上发表了一项突破性研究：成功利用单个细菌来源的脂酸蛋白连接酶，同时治疗多种因脂酰化缺陷导致的线粒体疾病，实现了单一基因干预治疗多种遗传缺陷的目标。

研究背景：线粒体疾病的治疗困境

LplA和LplJ挽救HEK293T细胞中的多种脂酰化缺陷

线粒体作为细胞的动力站，其功能异常会导致一系列威胁生命的疾病。脂酰化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，对多种代谢酶的活性至关重要。在人体中，这一过程依赖于三条核心路径：LIPT2、LIAS和LIPT1基因的表达。

这些基因中任何一个发生突变，都会导致严重的代谢紊乱。传统方法遵循“一个基因针对一种缺陷”的策略，面对多种突变类型，这种治疗方案不仅成本高昂，而且难以推广应用。

实验设计：跨界治疗的新思路

LplA和LplJ通过直接作用于人源脂酰化蛋白质的脂酰化而发挥功能

研究团队创新性地利用了人类与细菌在脂酰化途径上的进化差异。与人类不同，细菌拥有一种补救途径，可以直接利用外源硫辛酸对靶蛋白进行脂酰化修饰。

研究人员将大肠杆菌来源的LplA或枯草芽孢杆菌来源的LplJ与线粒体靶向序列融合，成功将其导入人体细胞和小鼠模型。

实验结果显示，这些细菌来源的脂酸蛋白连接酶可以有效恢复因LIPT2、LIAS、LIPT1、MECR和FDX1基因缺陷导致的脂酰化功能异常。更为重要的是，研究人员证实LplA和LplJ是通过直接脂酰化人类脂酰依赖蛋白来发挥治疗作用的，恢复了短路的TCA循环和氨基酸代谢。

LplA过表达杂合子（LplAOE/+）小鼠表现出正常的健康状况

实验验证：从细胞到活体的全面验证

LplA改善了纯合子Lipt1敲除（Lipt1−/−）导致的胚胎致死

在人体细胞实验成功后，研究团队进一步在小鼠模型中验证了这一策略的安全性和有效性。

研究人员构建了LplA基因敲入小鼠，这些小鼠表现出正常的健康状况和增强的能量消耗。最令人振奋的是，通过交配策略表达LplA，成功挽救了本应致死的Lipt1−/−突变体，获得了存活的后代。这些后代小鼠体重正常、能量消耗平衡、组织形态和生化指标均恢复正常。

转录组分析显示，LplA表达几乎完全逆转了由LIPT1缺陷引起的基因表达异常，使整体转录谱接近野生型水平。

机制解析：LplA和LplJ能直接脂酰化人类的E2亚基和H蛋白

存活的Lipt1−/−LplAOE后代在表型上正常且健康

研究发现，LplA和LplJ能直接脂酰化人类的E2亚基和H蛋白，恢复PDH和OGDH的酶活性。代谢流分析表明，细菌脂酸连接酶重新激活了TCA循环，提高了柠檬酸、琥珀酸和苹果酸等中间产物的标记率。

研究人员还构建了催化活性丧失的LplA突变体。实验证实，该突变体完全丧失了恢复线粒体呼吸和蛋白脂酰化的能力，表明治疗效果严格依赖于连接酶的催化活性。

临床意义与未来展望

这项研究的突破性在于它打破了传统基因治疗“一个基因对应一种缺陷”的局限。通过利用人类与细菌代谢途径的进化差异，实现了“单一基因干预治疗多种遗传缺陷”的目标。

随着进一步的研究优化，这种方法有望为线粒体疾病患者提供全新的治疗选择，也为利用进化差异进行跨物种治疗创新提供了概念验证。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea8481

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