Adv Sci丨吴乔/陈航姿团队揭示整合膜蛋白ITM2B剪切体调控迁移体促进肾癌生长的新机制

整合膜蛋白2B (integral membrane protein 2B, ITM2B) 是一种II型跨膜蛋白，在机体组织中广泛表达，可以被不同蛋白酶剪切产生多种剪切体，由此发挥不同的生物学功能。前期研究主要集中在ITM2B蛋白对神经退行性疾病的调控，如ITM2B基因突变可引起家族性丹麦型痴呆 (Familial Danish Dementia, FDD) 和家族性英国型痴呆 (Familial British Dementia, FBD)。然而，ITM2B剪切体对肿瘤的调控未见报道。

迁移体 (migrasome) 是细胞迁移过程中细胞尾部收缩丝上衍生出来的一种囊泡状细胞器，在斑马鱼胚胎发育、鸡胚血管生成、凝血及线粒体质控等过程发挥重要的调控功能。迁移体生成过程受到精密调控。然而，生理病理条件下迁移体的形成如何被调控知之甚少。迁移体可从细胞上脱落释放至微环境，由此调控微环境中受体细胞的功能。细胞内物质可以被运送至迁移体，并由迁移体释放到细胞外，这一过程称为迁移性胞吐 (migracytosis)。

近日，厦门大学生命科学学院吴乔、陈航姿团队在Advanced Science在线发表题为ITM2B truncation promotes migrasome formation to accelerate renal cell carcinoma growth的研究论文，揭示了ITM2B剪切体调控迁移体促进肾癌生长的新机制。

研究团队通过分析TCGA、CCLE数据库，并结合多种细胞系及小鼠组织样品验证，发现ITM2B蛋白在肾脏及肾癌中高表达。有意思的是，ITM2B蛋白被剪切产生~20 kD的ITM2B剪切体。小鼠模型表明，ITM2B剪切体能显著促进肾原位移植瘤生长。机制上，ITM2B剪切体通过囊泡转运至细胞基底膜上的迁移体形成位点（SMS2斑点)。随着细胞迁移离开，ITM2B剪切体驻留在迁移体形成位点；随后通过与四次跨膜蛋白TSPAN4结合招募TSPAN4在迁移体形成位点富集，进而促进膜膨胀最终形成迁移体。此外，ITM2B剪切体通过结合细胞内活性caspase-7将其分选至迁移体中并发生迁移性胞吐。肾癌细胞释放的迁移体可以被巨噬细胞特异性摄取，其中活性caspase-7释放上调巨噬细胞促肿瘤因子IL-6的表达和分泌，最终形成反馈环促进肾癌进程。高尿酸是临床肾癌常见并发症之一。研究进一步发现高尿酸形成的尿酸结晶能够促进肾癌细胞内ITM2B剪切过程，上调ITM2B剪切体蛋白水平，促进肿瘤迁移体生成。检测临床尿液迁移体发现，肾癌患者尿液迁移体及ITM2B剪切体含量显著上调，并且肾癌患者尿液迁移体中富含肾癌标志物。

综上所述，该研究不仅阐明肾癌细胞通过产生ITM2B剪切体调控肿瘤迁移体生成和活性caspase-7外泌以重塑肿瘤微环境的新通路，而且解释了生理高尿酸环境激活“ITM2B剪切体-迁移体”调控轴，加速肾癌进程的新现象，为临床高尿酸与肾癌不良预后提供了新见解。

ITM2B剪切体调控迁移体促进肾癌生长的模式图

该论文的共同第一作者为厦门大学生科院博士后陈旗涛和黄巧玲，博士生韩明志及厦门大学附属中山医院洪雪辉副主任，共同通讯作者为吴乔教授和陈航姿教授。该工作得到了清华大学俞立教授的大力支持和帮助。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511683

制版人：十一

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