中国科学技术大学倪芳/姜洪源最新Nature子刊

急性骨髓性白血病（AML）主要由白血病干细胞（LSCs）驱动，LSC是复发和治疗耐药性的主要原因。

2025年12月1日，中国科学技术大学倪芳、姜洪源共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Targeting leukemic stem cell biomechanics suppresses stemness and enhances NK cell-mediated immunotherapy”的研究论文。研究发现LSC以体积小、机械硬度低为主要特征，这些力学特性使其可通过微流控芯片实现选择性分离。对原发性人类AML骨髓进行单细胞RNA测序，LSCs在FSClowALDH1A1+亚群中富集，功能实验证实该亚群具有长期干细胞特性。

值得注意的是，抑制这些细胞中的ALDH1A1可促进F-肌动蛋白聚合并增加细胞硬度，降低其干细胞特性的同时增强其对自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性的敏感性。在AML患者来源的异种移植模型中，ALDH1A1抑制剂与NK细胞治疗联合使用可显著抑制白血病进展。这些发现表明，靶向白血病干细胞的力学特性是克服AML治疗耐药的潜在策略，不仅为干细胞力学生物学提供了新见解，也为联合靶向治疗与免疫治疗以改善临床预后奠定了基础。

急性骨髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液恶性肿瘤，其特征是骨髓、外周血及其他组织中未成熟骨髓细胞不受控制地积累。尽管治疗取得了显著进展，AML的预后仍然不佳，主要原因是化疗耐药性低细胞的持续存在。这些细胞不仅在免疫功能低下的小鼠中引发白血病，这是研究LSCs的标准模型，还表现出与免疫系统的独特相互作用，常常能规避抗肿瘤免疫反应。因此，理解LSC维持机制并制定有效策略以针对这些细胞，对于改善AML治疗效果至关重要。

在过去十年里，在人类和小鼠模型中，研究人员围绕 LSCs 复杂的生物学特性开展了大量工作，重点关注分子、细胞、遗传、表观遗传及代谢等多个方面，并取得了显著进展。尽管研究广泛，但LSCs 的独特特性仍未被完全阐明。新兴证据表明，细胞的力学特性可能在其功能行为中发挥关键作用，影响细胞命运及对治疗的应答。这些属性由细胞骨架所控制，同时受到内在和外在线索的调控。在干细胞生物学中，外在机械信号提供结构支持，影响干细胞行为。之前的研究表明，造血干细胞（HSCs）的固有力学特性对于生态位的保留和再生至关重要。这种促肾上腺皮质激素释放激素通过调节细胞骨架力学，增强造血干细胞和前体细胞（HSPCs）的归巢和植入。然而，AML中LSCs的力学特性及其在治疗耐药中的作用仍知之甚少。亟需进一步研究这些力学特性的变化如何影响LSCs行为，并可能改善患者预后。

通过抑制ALDH1A1使白血病细胞变硬，可增强NK细胞免疫治疗疗效（摘自Nature Communications

本研究探讨了LSCs的力学特性与其在AML进展及治疗耐药中作用的关联。通过采用微流控分选、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及力学表型表征等前沿技术，研究鉴定出一个特定的LSC亚群，该亚群以低前向散射（FSClow）和高乙醛脱氢酶1家族成员A1（ALDH1A1+）表达为特征，表现出细胞硬度降低和干细胞特性增强的表型。值得注意的是，抑制ALDH1A1可恢复细胞硬度，并提高基于自然杀伤（NK）细胞的免疫治疗效果。这些发现表明，靶向LSCs 的力学特性可能改善 AML 治疗结局，为将力学调控与免疫治疗相结合的联合治疗策略提供了潜在方向。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65842-5