破局卵巢癌铂类耐药：瞄准“H3K9与RAD51乳酸化”新机制

GCN5通过驱动H3K9与RAD51乳酸化，介导卵巢癌铂类耐药，靶向该通路可逆转耐药。

卵巢癌是女性第三大常见且最致命的妇科恶性肿瘤，其中高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是主要亚型，占相关死亡的70%-80%[1]。尽管治疗手段在不断进步，但以铂类药物为基础的化疗仍是过去三十年来的一线标准方案。然而，约75%的晚期患者会最终产生铂类耐药，导致复发，这是当前临床治疗失败和患者死亡的主要原因。顺铂（CDDP）通过引起DNA损伤发挥作用，而癌细胞则通过激活DNA损伤修复通路，特别是同源重组（HR）修复等机制来产生耐药。因此，深入解析同源重组修复的调控机制，是克服铂类耐药的关键。近年来，乳酸化作为一种新兴的翻译后修饰被发现在肿瘤中扮演重要角色，但其在卵巢癌铂类耐药中的具体作用与机制尚不明确。

2025年2月，发表于Theranostics的一项研究题为《Targeting platinum-resistant ovarian cancer by disrupting histone and RAD51 lactylation》的研究报道，对此进行了深入探索[2]。该研究揭示了H3K9与RAD51乳酸化在促进同源重组修复、驱动铂类耐药中的关键机制，并鉴定出组蛋白乙酰转移酶GCN5是此过程的关键上游调控因子。更重要的是，在患者来源异种移植模型中，GCN5抑制剂与顺铂联用展现了卓越的协同抗肿瘤效果。这些发现不仅阐明了一种新的耐药机制，更证实了“靶向乳酸化”是一种极具前景的治疗策略，为逆转卵巢癌铂类耐药提供了全新的理论依据与方向。本文特对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。

研究设计

本研究采用多组学技术与体内外实验相结合的研究策略，系统探究了乳酸化修饰在卵巢癌铂类耐药中的作用机制。研究基于TCGA、GEO等公共数据库进行生物信息学分析，明确乳酸化相关基因集与卵巢癌铂类耐药及预后的相关性。在实验验证方面，研究团队收集临床组织样本进行免疫组化分析，并建立包括A2780、SKOV3等卵巢癌细胞系及其顺铂耐药株的体外模型，同时构建裸鼠移植瘤模型和患者来源异种移植模型。通过蛋白质印迹、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）、免疫共沉淀（co-IP）等技术，系统阐明GCN5介导的组蛋白与RAD51乳酸化在促进DNA修复及诱导铂类耐药中的关键作用，并在体内外实验中验证了靶向该通路的治疗潜力。

研究结果

■组蛋白乳酸化与铂耐药有关，并预测卵巢癌预后不良

基因集富集分析（GSEA）显示铂类耐药组中糖酵解相关基因集显著升高（NES=1.72，p<0.01）。实验证 实顺铂耐药细胞的糖酵解活性、葡萄糖摄取及乳酸产量均显著提升。进一步研究显示，耐药细胞及临床耐药组织中泛乳酸化修饰水平升高，其中组蛋白H3K9乳酸化（H3K9la）最为显著。临床数据分析表明，H3K9la高表达与铂类耐药（卡方=6.653，p<0.01）、FIGO分期进展及患者预后不良显著相关（OS：HR=1.609；PFS：HR=1.548）。机制上，H3K9la水平呈顺铂浓度依赖性上升，且耐药细胞可通过旁分泌效应提升敏感细胞的H3K9la水平。这些发现证实H3K9la是卵巢癌铂类耐药的关键调控因子及潜在生物标志物。

图1. 组蛋白乳酸化与铂耐药有关，并预测卵巢癌预后不良。

■抑制糖酵解可降低卵巢癌患者 H3K9la 水平并增加对顺铂的反应

研究证实糖酵解衍生的乳酸通过调控H3K9la修饰介导卵巢癌顺铂耐药。实验结果表明，外源性乳酸补充和线粒体抑制剂鱼藤酮处理均能显著提高OVCAR8和A2780细胞中的泛乳酸化及H3K9la水平，证实乳酸在乳酸化修饰中的关键作用。研究进一步采用糖酵解关键酶抑制剂2-DG（靶向己糖激酶）和FX-11（靶向乳酸脱氢酶）进行干预发现，两种抑制剂均可有效降低细胞内乳酸浓度及H3K9la水平，且显著增强了顺铂的细胞毒性效应——表现为细胞活力降低、克隆形成抑制和凋亡增加。这些变化均可被外源性乳酸部分逆转。研究结果揭示了糖酵解来源的乳酸通过调控H3K9la修饰介导顺铂耐药的新机制，为逆转卵巢癌铂类耐药提供了潜在靶点。

图2. 糖酵解抑制剂降低了 H3K9la 水平并增加了对 CDDP 的反应。

■H3K9la通过激活卵巢癌中的HR修复基因表达来增强HR修复

研究通过ChIP-seq分析发现H3K9la在铂耐药卵巢癌细胞中主要富集于启动子区域，并鉴定出RAD51和BRCA2等同源重组修复核心基因是其直接转录靶标。实验证实H3K9la在RAD51和BRCA2启动子区的富集程度受乳酸和糖酵解抑制剂调控，且与其mRNA和蛋白表达水平呈正相关。功能实验表明，乳酸通过增强H3K9la促进同源重组修复效率，这一作用可被RAD51或BRCA2敲低所逆转。这些结果揭示了H3K9la通过直接激活DNA修复基因转录、增强同源重组修复能力，从而介导卵巢癌铂类耐药的新机制。

■GCN5正向调控H3K9la与卵巢癌预后不良和铂耐药相关

研究证实组蛋白乙酰转移酶GCN5是调控H3K9乳酸化的关键因子，其不仅与H3K9la直接相互作用，且顺铂处理可进一步增强二者结合。GCN5表达沉默能够有效逆转乳酸诱导的H3K9la水平升高。临床分析显示，GCN5在铂类耐药卵巢癌组织中呈现高表达，与H3K9la水平呈正相关，且与患者总生存期和无进展生存期缩短显著相关。值得注意的是，顺铂以剂量依赖方式诱导GCN5表达，提示GCN5在铂类耐药机制中发挥重要作用。这些发现揭示GCN5通过催化H3K9乳酸化修饰推动卵巢癌铂类耐药进程，并与不良预后密切相关。

■GCN5通过上调H3K9la和卵巢癌靶基因表达诱导CDDP耐药性

研究证实GCN5通过调控H3K9la修饰影响下游基因转录。实验表明，沉默GCN5可显著降低RAD51和BRCA2启动子区的H3K9la富集，并抑制这两个基因的表达。相反，GCN5过表达则上调RAD51和BRCA2。在功能上，GCN5敲低增强了卵巢癌细胞对顺铂的敏感性，而GCN5过表达则诱导耐药性。机制上，RAD51或BRCA2敲低可部分逆转GCN5过表达所赋予的顺铂耐药。体内实验进一步表明，GCN5抑制与顺铂联用可协同抑制肿瘤生长，并下调H3K9la及其靶基因表达。本研究阐明GCN5-H3K9la-RAD51/BRCA2轴在顺铂耐药中的关键作用，提示靶向GCN5可逆转卵巢癌化疗耐药。

■RAD51赖氨酸乳酸化增强卵巢癌HR修复, 介导顺铂耐药

研究发现，非组蛋白RAD51在卵巢癌中存在乳酸化修饰，其乳酸化水平受乳酸和顺铂调控。机制上，组蛋白乙酰转移酶GCN5被鉴定为催化RAD51乳酸化的关键因子，LC-MS/MS分析确定K73为其核心功能位点，该位点在物种间高度保守。功能研究显示，K73位点突变（K73R）可显著削弱同源重组修复效率，并增强细胞对顺铂的敏感性。分子对接进一步揭示了GCN5与RAD51K73la肽段的特异性结合模式。RAD51乳酸化作为介导顺铂耐药的新机制，其通过调控DNA损伤修复通路发挥作用，为逆转耐药提供了潜在靶点。

■GCN5抑制剂通过降低H3K9la和RAD51K73la增强对顺铂的反应

研究通过体外和体内实验评估了GCN5抑制剂MB-3对卵巢癌顺铂治疗的增敏作用。实验结果表明，MB-3可显著抑制H3K9la在RAD51和BRCA2启动子区的富集，下调其转录表达，并降低RAD51蛋白的乳酸化水平。在细胞实验中，MB-3处理显著增强了顺铂的细胞毒性，此效应可被外源性乳酸部分逆转。

研究进一步利用三个患者来源异种移植模型验证MB-3的疗效。在PDX-，MB-3与顺铂联用表现出协同抗肿瘤效果；在PDX-，MB-3成功逆转了原发性顺铂耐药；然而在PDX-。这些结果表明MB-3在特定类型的卵巢癌中能够有效增强顺铂敏感性，其疗效存在个体差异。研究进一步揭示了靶向乳酸化修饰是克服卵巢癌铂类耐药的有效策略

总结

本研究系统揭示了H3K9与RAD51乳酸化在卵巢癌铂类耐药中的协同作用机制。研究证实组蛋白乙酰转移酶GCN5通过双重调控通路增强DNA损伤修复：既通过H3K9la激活RAD51/BRCA2等修复基因转录，又直接催化RAD51 K73位点乳酸化，共同介导铂类耐药。在转化应用方面，GCN5抑制剂MB-3在临床前模型中显示出增强顺铂疗效的潜力。尽管取得重要进展，乳酸化修饰的临床应用仍面临挑战。未来研究需进一步解析乳酸化修饰的特异性调控网络，开发精准靶向策略，并建立可靠的疗效预测体系。随着对乳酸化生物学功能的深入探索，靶向该通路有望为铂类耐药卵巢癌患者提供新的治疗选择。

参考文献：

[1] Peres LC, Cushing-Haugen KL, Kobel M, Harris HR, Berchuck A, Rossing MA. et al. Invasive Epithelial Ovarian Cancer Survival by Histotype and Disease Stage. J Natl Cancer Inst. 2019; 111:60–8.

[2] Sun C, Li X, Teng Q, et al. Targeting platinum-resistant ovarian cancer by disrupting histone and RAD51 lactylation. Theranostics. 2025 Feb 10;15(7):3055–3075.

*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。