Nat Commun丨徐晓玲/田长麟/于璐/辛越勇合作揭示进化早期丝状不放氧光合细菌琥珀酸脱氢酶的工作机制

琥珀酸：醌氧化还原酶（SQR） ， 又称复合体 II 或琥珀酸脱氢酶（SDH），是细胞 内 连接三羧酸循环和呼吸 电子传递 链的 关键 膜蛋白 。 哺乳动物线粒体和多种 原核生物 中， SQR 催化琥珀酸 氧化 并偶联 高 电势 醌 （如 泛醌 ） 的 还原 ，其 功能失调 引起 电子传递受 阻 、代谢紊乱和活性氧（ ROS ）的 过度积累 ， 诱发 神经退行性疾病和肿瘤 等疾病的发生 。 以 低 电势 醌 ，如 甲基 萘醌 （ MK ）为呼吸 醌 的 微生物 （如 幽门螺杆菌 、 空肠弯曲菌 、 耻垢 分枝杆菌 和枯草芽孢杆菌 等 ） 中， SQR 偶联 琥珀酸 的 氧化 与 低 电势 醌 的 还原 ， 此吸能反应 在有氧呼吸和能量转化中发挥关键作用 。相较于 泛醌依赖的 SQR ， 但 人们对 MK 依赖 型 SQ R 的 结构和催化机理 知之甚少。

2025 年 11 月 28 日 ，杭州师范大学徐晓玲、辛越勇课题组联合上海交通大学田长麟教授 、中国科学技术大学于璐课题组在 Nature Communications 发表 了 题为

Structural basis of menaquinone reduction by succinate dehydrogenase from

Chloroflexus aurantiacus

作者 首先 对内源提取的 Ca SDH 进行活性 测定 ， 证实 其 具有琥珀酸 ： 醌 氧化还原 酶和富马酸还原酶 的 双重 催化 活性 。基于 Ca SDH 在 天然状态 （ 2.62 Å ） 、脂 质 结合 态（ 2.69 Å ） 、 MK4 结合 态（ 2.90 Å ） 和 MK7 结合 态（ 2.74 Å ） 的 高分辨率 结构 ， 发现 Ca SDH 形成一个锥状的三聚体，每个单体 含有 2 个亲水亚基 SdhA 、 SdhB 和 1 个跨膜亚基 SdhC 。其中， SdhA 结合 FAD 和琥珀酸分子，催化琥珀酸到延胡索酸的转化； SdhB 结合 3 个铁硫簇（ [2Fe-2S] 、 [4Fe-4S] 、 [3Fe-4S] ） ； SdhC 含有 2 个 b - 型血红素（ b P 和 b Q ）和 2 个 MK 结合位点： 一个 经典 的 Q P 位点 和一个 独特的 Q D 位点。 Q P 靠近 [3Fe-4S] 簇 处 ， 关键残基 Asp-C118 和 Tyr-C119 在 MK 还原中 发挥 关键 作用 ； 而 Q D 位于 SdhC 的 周质侧， 其空间位置和构象与以往报道的所有 SQR 均不同。 由众多疏水氨基酸组成 的 Q D 位点中 ，一个非保守的 Glu64 残基 在 MK 的结合和还原 中发挥关键作用。 值得注意的是 ， 在 脂质结合态 中， Q P 位点 被 一个十二烷基 -β-D- 麦芽糖苷（ DDM ）分子 占据，而 Q D 位点则 结合 一个 磷脂酰乙醇胺（ PE ） 分子 ， 提示 脂质环境对 醌 的 结合 具有 调控作用 。

图 1 Ca SDH 的 生理作用、 电 子顺磁共振 （ EPR ） 和 电镜结构 。

为了明确 Ca SDH 的 电子传递 路径 ， 作者 通过电子顺磁共振 （ EPR ） 对金属中心的氧化还原状态进行表征，发现 3 个 铁硫簇和 2 个 b - 型 血红素均参与琥珀酸氧化和 MK 还原过程的电子传递 。 结合 电子传递 路径 计算 和 酶 活 分析 ，作者 提 出 MK 分别 在 Q P 和 Q D 位点发生 还原的 电子传递路径 。 C a SDH 氧化琥珀酸释放出的电子 依次经 FAD 、 [ 2Fe-2S] 、 [4Fe-4S] 传递 ， 在 [ 3Fe-4S] 处发生分叉：从 [ 3Fe-4S] 传递 至 Q P 位点 的 MK 通过 Asp-C118 和 Tyr-C119 发生还原； 自 [ 3Fe-4S] 传出 的 电子 经 两 个 b 型 血红素 传递 至 Q D 位点 的 Glu 64 ， 后者 接受电子使 MK 还原 ，此电子传递过程需要跨膜质子梯度的驱动 。 分子动力学模拟（ MD ）显示， MK 4 和 MK8 在 Q D 的 结合自由能 均 低于 Q P ， 而 MK 8 较 长 的 疏水尾巴 增强 与 醌 结合 位点 的 亲和力 。 C a SDH 两个 醌 位点的构象和亲和力 差异 ，使 其 能够 适应不同 生理条件 下细胞膜电位的变化 。

图 2 Ca SDH 的 醌 结合口袋、 结合自由能 与电子传递路径 。

综上所述， 本研究揭示了MK依赖型SQR一个新的醌结合位点和电子传递路径。Ca SDH 的结构 与 MK 依赖的 细菌 和古菌 所 含有的 双血红素 SQR / QFR 相似， 包括人类病原菌幽门螺杆菌和空肠弯曲菌等，其复合物均由 2 个亲水亚基和 1 个含双 b 型血红素的 跨膜 亚基组成。 因此，该工作不仅加深了对MK依赖的SQR/QFR中氧化还原反应和电子传递机制的理解，也为基于结构的抑制剂设计和新型抗菌药物的研发提供了结构基础。

杭州师范大学基础医学院 徐 晓 玲教授 、 上海交通大学田长麟教授、中国科学技术大学于璐 研究员 和 杭州师范大学 生命与环境科学学院 辛越勇副 研究员 为本文共同 通讯作者 。 杭州师范大学 已毕业 博士生张鑫 、 2 023 级 生物学 博士生吴婧怡 为 共同 第一作者 。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65828-3

制版人： 十一

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