失眠伴焦虑抑郁？达利雷生双食欲素受体拮抗打破恶性循环

本文转载自医脉通神经科，原文标题为《 失眠伴抑郁焦虑：达利雷生如何实现“睡眠-情绪”双改善？ 》

导语

随着现代生活与工作压力的与日俱增，失眠已成为一个普遍的健康问题。流行病学数据显示，普通人群中失眠症状的患病率为30%~48%，其中符合失眠障碍诊断标准的患者比例高达6%~10%1。此外，失眠常与抑郁、焦虑共病，据我国大规模横断面研究数据，在失眠患者中，抑郁症和焦虑症的患病率分别达到20.4%和10.7%2。失眠与抑郁、焦虑互为因果，形成恶性循环，失眠伴抑郁、焦虑的患者通常预后更差、病情危害更严重，需要高度重视及积极处理3,4。

因此，面对这一高共病率所带来的临床挑战，采取能同时兼顾睡眠与情绪的治疗策略对改善患者的预后至关重要。下文将围绕失眠伴抑郁、焦虑的药物治疗现状展开探讨，并进一步分析以食欲素系统为靶点的新型治疗策略及其临床潜力。

失眠伴抑郁、焦虑的药物治疗现状

食欲素系统是实现失眠与情绪“同治”的关键

《中国成人失眠伴抑郁焦虑诊治专家共识》明确指出，对于失眠伴抑郁、焦虑的治疗需遵循“同治”原则4，其核心在于同步改善失眠与情绪症状，以打破二者间的恶性循环，最终提升生活质量并预防复发。

对于失眠的药物治疗，《失眠症诊断和治疗指南（2025版）》将双食欲素受体拮抗剂（DORA）与短中效苯二氮䓬受体激动剂（BZRA）共同推荐为一线治疗药物1。

值得注意的是，近年来随着对失眠共病精神障碍机制的进一步认识，研究发现过度觉醒不仅是导致失眠的关键因素，更可能加剧抑郁、焦虑等精神症状5。在此过程中，下丘脑分泌的食欲素发挥着关键作用。这种神经肽本是维持机体清醒的重要信号分子，但其过度激活则会驱动过度觉醒状态，并与精神障碍的发病密切相关1,5。因此，食欲素系统被视为实现失眠与情绪“同治”的重要靶点。

以食欲素为靶点：

DORA类药物的机制探索

食欲素是下丘脑外侧区域合成和分泌的促进觉醒的神经肽，分为食欲素-A（OXA）和食欲素-B（OXB）。食欲素通过结合食欲素1型受体（OX1R）和食欲素2型受体（OX2R）发挥作用，参与睡眠、抑郁和压力相关精神疾病等的调节6,7：

• 调节睡眠：阻断食欲素与食欲素受体的结合可抑制食欲素的促清醒作用，增加睡意8。其中，OX2R是调节睡眠-觉醒周期的关键受体，OX1R则主要调控情绪通路，同时发挥调控睡眠的作用，并与OX2R在调节睡眠方面具有协同作用7。

• 调节情绪：OX1R在调节情绪、惊恐样行为、焦虑/压力等病理生理状态中具有关键作用，拮抗OX1R或可减轻抑郁症状，减少焦虑和恐慌样行为7,9,10。

考虑到OX1R和OX2R在促进睡眠方面的协同作用，抑制OX1R和OX2R可能比仅抑制OX2R有额外的好处。因此，DORA在治疗失眠合并焦虑抑郁共病方面具有巨大潜力。其中，达利雷生为DORA类代表药物，通过同时阻断食欲素与OX1R/OX2R的结合，抑制过度觉醒信号，从而帮助患者恢复睡眠-觉醒平衡，改善抑郁、焦虑等情绪症状7,12。

图1 达利雷生的作用机制

2021年， 《精神药理学杂志》（Psychopharmacology ）的一篇研究 揭示了达利雷生独特的药理机制，其可通过选择性拮抗OX1R/OX2R发挥作用，对OX1R和OX2R的亲和力均为强抑制，且抑制效力相当（IC50 hOX1R为1.9nM，IC50 hOX2R为2.6nM），因此达利雷生除了减少觉醒之外，还有助于减少焦虑和压力本身——即由于失眠而产生的焦虑、情绪改变、交感神经过度激活和认知障碍 11。

同时，达利雷生的半衰期为8小时，更符合人体正常睡眠周期，多剂量药代动力学特征与单剂量给药后相似，无蓄积现象13。

从症状改善到持续管理：

达利雷生治疗失眠伴抑郁、焦虑的临床洞察

达利雷生治疗失眠伴抑郁、焦虑的疗效已获多项临床研究支持。来自意大利比萨大学医院的Laura Palagini教授团队发表了一项为期3个月的自然观察研究，纳入66例失眠且接受达利雷生治疗的患者5，其中48.4%合并单相/双相抑郁，45.4%合并焦虑症。结果显示，随着时间推移，患者的失眠严重程度指数（ISI）、贝克抑郁自评量表（BDI-II）及焦虑自评量表（SAS）评分均显著降低，表明达利雷生不仅可改善失眠共病精神障碍患者的失眠症状，还可改善抑郁、焦虑等精神症状。

图2 达利雷生可显著改善失眠共病精神障碍患者的失眠和精神症状

另一项同样来自Laura Palagini教授团队的观察性研究纳入90例患者，进一步探讨了达利雷生对失眠共病单相/双相抑郁的疗效14。结果显示，随着时间的推移，患者的ISI、BDI-II、情绪调节困难量表（DERS）评分均显著降低，提示达利雷生不仅改善失眠症状，还可能通过改善情绪调节能力，对共病精神障碍产生积极影响。

图3 达利雷生可显著改善单相/双相抑郁患者的失眠和情绪症状

来自同一研究团队、长达24个月的随访数据（N=60）证实，达利雷生可持续显著改善失眠和情绪症状15。研究结果显示，患者的ISI、情绪调节及觉醒相关指标在整个治疗期间持续改善。这项长期观察为达利雷生在慢性失眠管理中的持续有效性、安全性及停药特性提供了高级别真实世界证据支持。

图4 随访长达24个月，达利雷生可持续显著改善失眠和情绪症状

此外，2025年发布的欧洲专家共识《达利雷生与失眠的临床实践：意大利睡眠与失眠专家名义小组技术法共识研究》提到，临床试验及真实世界研究均证实达利雷生能有效改善失眠患者的夜间与日间症状，包括存在精神障碍等合并症的患者。该药物具有良好的安全性特征，其不良反应少、药物相互作用风险低，这使其成为适用于广泛患者群体的治疗选择：

Clinical trials and real-world evidence reported that daridorexant effectively improves both night-time and daytime symptoms of insomnia, even in patients with comorbidities such as neurodegenerative disorders, psychiatric syndromes, and OSA. The drug's safety profile, characterized by minimal adverse events and limited drug-drug interactions, makes it a suitable option also for a broad patient profile, including the elderly, those with complex medical histories, and those undergoing polytherapy16.

结语

失眠与抑郁、焦虑常相互交织，形成“失眠-焦虑/抑郁”的恶性循环，导致患者预后更差。针对这一临床难题，达利雷生的创新机制在于能同等效力地阻断OX1R和OX2R两种受体：在促进自然睡眠的同时，直接抑制与焦虑、压力相关的“过度觉醒”，从根源上实现睡眠与情绪的“同治”。多项研究证实，该药物不仅能快速改善失眠，还能持续减轻抑郁、焦虑症状，为共病患者提供了安全有效的长期管理新方案。

参考文献：

1. 中国睡眠研究会.失眠症诊断和治疗指南（2025版）[J].中华医学杂志,2025,105(34)：2960-2981.

2. Shan W, Peng X, Tan W, et al. Prevalence of insomnia and associations with depression, anxiety among adults in guangdong, China: A large-scale cross-sectional study. Sleep Med. 2024 Mar;115:39-47.

3. 张斌.中国失眠障碍诊断和治疗指南（第2版）

4. 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,中华医学会神经病学分会神经心理与行为神经病学学组.中国成人失眠伴抑郁焦虑诊治专家共识[J].中华神经科杂志.2020.53(8):564-574.

5. Palagini L, Alfi G, Gurrieri R, et al. Early experience with the new DORA daridorexant in patients with insomnia disorder and comorbid mental disturbances: Results of a naturalistic study with 3 months follow-up. J Sleep Res. 2024 Dec;33(6):e14196.

6. Atkin T, Comai S, Gobbi G. Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery. Pharmacol Rev. 2018 Apr;70(2):197-245.

7. Han Y, Yuan K, Zheng Y, et al. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448.

8. 于景娴,池里群.食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展[J].中国合理用药探索,2024,21(02):20-25.

9. 李晓凤,朱敏侠.食欲素对抑郁障碍调节作用的研究进展.中华精神科杂志, 2024, 57(5): 313-317.

10. Bonifazi A, Del Bello F, Giorgioni G, et al. Targeting orexin receptors: Recent advances in the development of subtype selective or dual ligands for the treatment of neuropsychiatric disorders. Med Res Rev. 2023 Sep;43(5):1607-1667.

11. Roch C, Bergamini G, Steiner MA, et al. Nonclinical pharmacology of daridorexant: a new dual orexin receptor antagonist for the treatment of insomnia. Psychopharmacology (Berl). 2021 Oct;238(10):2693-2708.

12. Riemann D, Spiegelhalder K, Feige B, et al. The hyperarousal model of insomnia: a review of the concept and its evidence. Sleep Med Rev. 2010 Feb;14(1):19-31.

13. 达利雷生说明书

14. Palagini L, Alfi G, Aquino G, et al. Emotion Regulation and Executive Functions in Insomnia Disorder Comorbid With Mood and Sedative-Hypnotic Use Disorders: Findings From a Naturalistic Longitudinal Study Employing Daridorexant in the Management of Chronic Insomnia. J Sleep Res. 2025 Jul 21:e70158.

15. https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2167

16. Strambi LF, Arnaldi D, Bonanni E, et al. Daridorexant and Insomnia in Clinical Practice: A Nominal Group Technique Consensus Study among Italian Sleep and Insomnia Experts[J]. Curr Neuropharmacol. 2025 Aug 6. Epub ahead of print. PMID: 40776640.

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