为什么有些人容易脾气暴躁且上瘾？M.Besson团队揭示CHRNA5基因D398N变异调控攻击性与情绪机制

2025年11月27日，法国国家科学研究中心M. Besson在Translational Psychiatry发表：The influence of CHRNA5 and D398N missense variation on social and emotional behaviors in rodents and humans，揭示了CHRNA5基因及其D398N错义变异对啮齿类动物和人类社交与情绪行为的影响。

CHRNA5基因的α5SNP（rs16969968）不仅与尼古丁依赖相关，还通过影响含α5亚基的烟碱受体（α5nAChRs）调节攻击性、支配行为及情绪调节，这些是物质使用障碍的内表型。研究在小鼠中发现α5缺失或α5SNP导致社交行为异常且影响尼古丁的作用；在大学生中，该多态性与情绪调节障碍相关，GWAS数据部分支持此关联。结果提示α5nAChRs可作为治疗外化行为障碍的新靶点。

图一 野生型与α5敲除小鼠的社交攻击性、支配行为及焦虑样表型比较

作者采用改良版的居住者-入侵者实验检测了野生型和α5基因敲除小鼠的攻击性行为。实验前，小鼠经过三周的社交隔离，随后被暴露于一只陌生的野生型同种个体。在该实验中，居留小鼠先在新环境中探索30分钟，之后引入外来者。

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结果：

结果显示，α5基因敲除小鼠对外来者的攻击次数更多，且开始攻击的时间更早。这些同样经过社交隔离的小鼠在明暗箱实验中也表现出更强的类焦虑行为，表现为在明区停留时间更短、进入明区的次数更少，但两种基因型在首次进入明区的潜伏期上没有差异。在新环境中，两组小鼠的直立行为相似，而α5基因敲除小鼠的理毛行为增加，进一步表明其焦虑水平升高。接下来，作者在新一批群养的野生型和α5基因敲除小鼠中评估了成对社交行为。在此条件下未观察到攻击行为。然而，α5基因敲除小鼠表现出比野生型更强的类支配行为，包括更多地追逐和用前爪控制外来者，而两鼠之间的总接触时间及其他互动行为在基因型之间无显著差异。

图二 尼古丁对野生型与α5敲除小鼠社交攻击、支配行为及焦虑样表型的影响

作者在社交隔离并接受慢性尼古丁处理的新一批野生型与α5基因敲除小鼠中评估成对社交行为。

结果：

在生理盐水条件下，α5敲除小鼠攻击次数多于野生型，但尼古丁处理后该差异消失；尼古丁缩短野生型首次攻击潜伏期，对敲除鼠无此作用。敲除鼠始终表现出更强的支配行为（如追逐、前爪控制），而尼古丁对这些行为的影响在两组中方向相反。在社交互动方面，敲除鼠作为居留者时，测试前半段与外来者接触时间更长，后半段双向接近-逃离行为减少。尼古丁在前半段均增加居住者接近-外来者逃离及同步接近-逃离行为，且效应在两组间无差异。在高架十字迷宫中，尼古丁与基因型交互影响开放臂停留时间，但尼古丁在任一基因型内均无显著主效应；进入开放臂次数不受影响。在新环境中，α5敲除鼠直立频率低于野生型，理毛行为不受尼古丁影响。连续四周尼古丁暴露后，美加明诱发戒断反应。无论基因型，尼古丁预处理小鼠在明暗箱中均表现出更强类焦虑行为（明区停留时间减少）；但总体上，α5敲除鼠的类焦虑水平始终高于野生型，表现为明区停留更短、进入次数更少。

图三 野生型和α5基因敲除大鼠的支配相关行为、理毛行为及直立行为

为评估α5基因敲除小鼠中观察到的高类支配表型是否可在另一种动物模型中重现，作者在群养的野生型和α5基因敲除大鼠中检测了成对社交行为。

结果：

结果显示，两种基因型大鼠在追逐和前爪控制外来者方面的表现相似。然而，大鼠还表现出其他几种支配相关行为，包括持续性前爪控制（使同种个体保持静止数秒）、从下方穿过（居住者快速从外来者身下穿过）以及骑跨行为。其中，α5基因敲除大鼠在测试后半段表现出更多的持续性前爪控制和从下方穿过行为，而骑跨行为在两组间无差异。当居留者为α5基因敲除大鼠时，居住者接近而外来者逃离这一互动行为更为频繁，而其他类型的互动在基因型之间相似。此外，当居留者为野生型大鼠时，两只大鼠之间的接触时间随测试进程逐渐减少；但当居留者为α5基因敲除大鼠时，接触时间并未随时间下降。在社交行为测试过程中，两组大鼠的直立和理毛行为发生频率相似，提示其整体探索行为和焦虑水平未发生明显改变。

图四 α5SNP与情绪认知维度及攻击性相关行为的遗传关联研究

作者通过两项策略评估CHRNA5基因α5SNP与人类攻击性相关行为状态的关联：一是在1876名欧洲血统大学生中开展遗传关联分析，二是整合10项公开的全基因组关联研究数据。

结果：

在学生样本中，基于92个相关量表条目进行探索性因子分析，提取出六个因子：冲动性、情绪调节障碍、精力水平、注意力不集中、身体攻击性和抑郁。α5SNP仅与情绪调节障碍显著相关，AA基因型个体的评分高于GA和GG基因型且该效应在男性和从未吸烟者中更为明显。全基因组关联研究汇总分析未达到多重检验校正后的全基因组显著性水平，但A等位基因在多项攻击性相关表型中呈一致的风险方向，尤其在成人神经质的易怒、紧张和情绪不稳等维度上表现出相对较大的效应量，提示其潜在作用。

总之，本研究揭示了α5nAChRs及其D398N变异在社交行为与情绪调节中的新作用，为开发靶向该受体的配体以治疗攻击性相关行为状态（尤其在物质使用障碍背景下）提供了理论依据。鉴于敌意减轻可同时减少吸烟行为，靶向α5nAChRs或通过改善ARBS和情绪调节协同增强对烟草成瘾及更广泛物质使用障碍的治疗效果。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41398-025-03725-5

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