Nature系列综述：谭蔚泓院士解读改写医学未来的功能性核酸——适配体、脱氧核酶

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在传统认知中，核酸（DNA 和 RNA）只是遗传信息的载体。实际上，单链核酸可通过碱基互补配对折叠成复杂的三维结构，从而获得特殊功能。

简单来说，就像一张纸通过不同的折叠方式变成纸飞机或者纸船，单链核酸可通过自我折叠形成具有识别或催化功能的分子，这些折叠形成了特定的功能位点，导致了功能性核酸（functional nucleic acid，FNA）的出现，它们能与生物分子精确相互作用，执行遗传编码之外的一系列生物功能，包括充当催化剂、传感器、调节剂和治疗剂。

近日，中国科学院杭州医学研究所/浙江省肿瘤医院谭蔚泓院士、渠凤丽研究员、方晓红研究员等在 Nature 旗下综述期刊Nature Reviews Bioengineering上发表了题为：Molecular bioengineering of functional nucleic acids 的综述论文。

该综述强调了功能性核酸（FNA）在推进分子生物学和精准医学方面的变革性影响，着重阐述了其结构多样性和功能潜力，探讨了关键功能性核酸——适配体（Aptamer）和脱氧核酶（DNAzyme）的生产方法、结构原理和生物学作用，以及旨在优化其稳定性、亲和力和催化效率的工程策略。此外，该综述还探讨了 FNA 的临床试验、面临的挑战以及前景，该综述将其定位为强大的分子工具，可用于生物医学应用，有望解决精准医疗、靶向治疗和诊断方面的复杂难题。

人体是一个由分子机器组成的复杂网络，每一种分子机器都被设计用来执行对健康和生存至关重要的特定功能。70 多年前，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克解析了DNA 双螺旋结构，揭示了遗传信息存储和复制的机制，标志着分子生物学的诞生。这一发现为确立遗传学的“中心法则”（遗传信息从 DNA 到 RNA 再到蛋白质的流动）铺平了道路，该法则指的是遗传信息从 DNA 到 RNA 再到蛋白质的流动。

近年来，RNA 相关研究连续两次获得诺贝尔生理学或医学奖——mRNA 疫苗的研发（2023 年获奖）、miRNA 的发现及其在转录后基因调控中的作用（2024 年获奖）。这些成就突显了基于核酸的分子生物工程在理解生物系统和推进疾病治疗应用方面的影响。

DNA和RNA是两种主要的核酸类型，由核苷酸的线性排列构成，每个核苷酸都包含五种碱基中的一种：腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、DNA 中的胸腺嘧啶（T）以及 RNA 中的尿嘧啶（U）。这些碱基通过沃森-克里克碱基配对（G≡C 和 A=T/U），保证了核酸实现高保真的复制和转录。这种分子间的相互作用也是基于核酸的治疗手段的分子基础，包括反义寡核苷酸（ASO）siRNA 和 miRNA，它们通过互补碱基配对靶序列来调节基因表达。有趣的是，沃森-克里克碱基配对也会发生在单链核酸（单链 DNA 或单链 RNA）内部，驱动形成诸如发夹、茎环、G-四链体和假结等多样的二级结构。为了实现热力学稳定性，这些分子进一步折叠成明确的三维构象，形成特定的结合口袋或催化位点，从而实现精确的分子识别和相互作用。这些具有特定功能特性的结构明确的单链核酸统称为功能性核酸（functional nucleic acid，FNA）。

与传统的小分子或蛋白质不同，功能性核酸（FNA）——适配体（Aptamer）和脱氧核酶（DNAzyme），能够通过理性设计来识别和与特定序列或结构基序相互作用，从而使其能够作为靶向配体、催化剂、传感器、调节剂和治疗剂发挥作用。适配体是单链的 DNA 或 RNA 寡核苷酸，能够选择性地识别并结合预定目标，具有高度特异性，因此被称为“化学抗体”。核酸独特的折叠模式还能赋予其酶模拟特性，例如脱氧核酶，这是一种单链 DNA 分子，能够在特定条件下（例如金属离子辅助）切割靶标 RNA 或 DNA，或催化其他生化反应，打破了只有蛋白质和 RNA 具有催化功能的传统认知。

功能性核酸（FNA）的结构和功能本质上由核苷酸的精确序列决定，这使其具有线性可编程性，便于人工合成。此外，核酸的可编程性还使其能够将结构工程、化学修饰或人工碱基无缝整合到其序列中。这种能力提升了功能化纳米颗粒的功能精细度，甚至能够创造出具有独特功能的分子。

功能性核酸（FNA）具有特异性、可编程性和结构多样性。在治疗应用中，适配体（Aptamer）能够直接与受体结合，并通过激动或拮抗机制调节其功能。当与药物分子、纳米颗粒或成像剂结合时，它们还可以作为智能载体实现靶向递送。脱氧核酶（DNAzyme）通过 RNA 切割催化活性实现基因特异性调控。在诊断方面，适配体因其高亲和力和广泛的目标范围，成为疾病生物标志物检测、体外诊断和体内成像的理想工具。脱氧核酶由于其底物特异性和对金属离子的依赖性，在金属离子、核酸生物标志物、蛋白质和小分子的检测方面具有优势。此外，适配体-脱氧核酶杂交系统结合了目标识别和信号放大或治疗功能，实现了集成的多模态诊疗。通过融合跨学科技术，例如 AI 驱动的分子设计、智能纳米技术和高通量测序，FNA 在个性化医疗、智能药物递送、精准基因编辑和超灵敏诊断等方面具有巨大的潜在应用前景。

在这篇综述中，作者们描述了功能性核酸（FNA）的特性（稳定性、易于合成以及易于进行化学修饰），这些特性有助于理性设计和定制具有多种生物功能的序列。首先，作者们阐明了两种关键功能性核酸——适配体（Aptamer）和脱氧核酶（DNAzyme）的生产方法、结构原理和生物学作用。随后，探讨了优化 FNA 分子特性（包括稳定性、亲和力和催化效率）的关键设计和工程策略。最后，介绍了这些 FNA 的临床试验和相关挑战，以讨论生物工程师如何为各种生物医学应用定制基于 FNA 的分子工具。

该综述的核心要点：

• 功能性核酸（FNA）通过其核苷酸碱基的互补配对折叠形成独特的二级和三级结构，从而产生诸如特异性靶标识别、分子结合和催化活性等生物学功能。

• 适配体（Aptamer）是功能性核酸（FNA）的一种，是人工合成的寡核苷酸序列，以其对多种靶标的高特异性和亲和力而著称。

• 脱氧核酶（DNAzyme）是通过体外指数富集配体系统进化而生成的具有催化活性的 DNA 分子，能够执行诸如 RNA 和 DNA 的切割及连接等特定的生化反应。

• 通过指数富集优化配体系统进化、结构工程、化学修饰和人工碱基掺入以及先进的偶联和递送等工程策略，已获得具有靶向递送、精准基因调控、敏感分子诊断和多功能诊疗等生物医学应用潜力的功能性核酸（FNA）。

• 功能性核酸（FNA）的临床转化正在推进中，目前已有两种适配体药物获批（Macugen、Izervay），前者于 2004 年获批治疗湿性年龄相关性黄斑变性，后者于 2023 年获批治疗年龄相关性黄斑变性继发‌地图样萎缩。还有脱氧核酶（DNAzyme）处于临床试验阶段；但目前仍存在一些障碍，包括核酸酶降解、递送效率以及监管复杂性。

FNA 的结构和类型

适配体的选择、结合与应用

脱氧核酶的酶学原理及生物学功能

FNA 的设计和工程策略

FNA 的结构和化学修饰

适配体和脱氧核酶的临床试验

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s44222-025-00361-y