天津医科大学颜华/徐立霞/张国斌合作最新Science子刊

创伤性脑损伤（TBI）后可诱发急性肾损伤（AKI），但其机制尚不明确。源自损伤脑组织的细胞外囊泡（TBI-EVs）可能介导脑-肾交互作用。

2025年11月26日，天津医科大学颜华，徐立霞和张国斌共同通讯在Science Advances（IF=11.7）在线发表题为“Brain-derived extracellular vesicles circUsp32 polarized macrophages causing acute kidney injury after traumatic brain injury”的研究论文。该研究表明，TBI-EVs通过促进促炎性巨噬细胞极化引发AKI。TBI-EVs显著升高了AKI标志物水平及促炎极化巨噬细胞比例。

机制上，转录组学分析显示TBI-EVs中环状RNA circUsp32高表达。继发性体外实验证实，circUsp32可竞争性结合细胞因子信号抑制因子1（Socs1）的SH2结构域，影响干扰素调节因子7（IRF7）的泛素化修饰，进而促进促炎极化。敲低circUsp32可减少促炎极化并缓解TBI小鼠的AKI表型。此外，circUsp32与hsa_circ_0044940具有同源性，后者可能作为TBI后AKI的预测性生物标志物。值得注意的是，TBI继发的AKI可能通过尿毒症毒素加剧神经炎症。本研究提示，circUsp32通过Socs1/IRF7轴介导巨噬细胞极化，有望成为TBI后AKI的潜在生物标志物。

创伤性脑损伤（TBI）是一项重要的全球健康问题，也是导致死亡和长期残疾的主要原因。近期研究表明，TBI不仅会引发中枢神经系统损伤，还会导致一系列全身性病理改变。在这些并发症中，急性肾损伤（AKI）已成为TBI后常见且具有临床意义的后果。最新临床研究报道，TBI后AKI的发生率介于10%至15%之间。TBI后肾脏并发症的发病机制涉及多种机制，包括神经内分泌应激反应以及损伤相关分子模式（DAMPs）的关键参与。这些在细胞损伤或死亡过程中释放的内源性分子，可作为免疫应答和炎症过程的有效激活剂。此外，研究显示肾损伤可能通过毒素积累或代谢紊乱诱发神经炎症和认知功能障碍，凸显了脑-肾交互作用的双向性。尽管对TBI后AKI及这种交互作用的认识已取得进展，但目前仍缺乏用于早期预测的可靠生物标志物。

细胞外囊泡（EVs）是源自不同亲代细胞的异质性膜包被结构，携带多种生物活性分子（包括脂质、蛋白质、mRNA及非编码RNA），在细胞间和器官间通讯中发挥关键作用。研究表明，TBI会导致病理性EVs的释放，这些囊泡可穿越血脑屏障进入循环系统，进而引发多器官功能障碍。EVs能够直接转运DAMPs并刺激靶细胞的应激反应，进一步促进DAMP释放，从而放大免疫应答、炎症反应和组织损伤。环状RNA（circRNAs）在大脑中高度富集，是基因转录的重要调控因子，可影响多种疾病的发生、发展及预后。EVs内的circRNAs具有多种生物学功能，包括参与免疫调节、肿瘤进展、改善中枢神经系统疾病以及其他疾病进程。尽管EVs已受到广泛关注，但TBI来源EVs（TBI-EVs）中circRNA等生物活性分子的作用仍知之甚少，值得进一步探究。

实验设计图（图片源自Science Advances）

炎症与免疫激活是AKI发生发展的核心环节。巨噬细胞作为关键先天免疫细胞，在机体免疫应答中起重要作用。根据微环境因素和刺激信号的不同，巨噬细胞可极化为促炎型或抗炎型表型，这两种表型在AKI发病机制中均具有重要作用。多种物理化学刺激（如EV内含物，过氧化还原蛋白1及其他DAMPs）可诱导促炎型巨噬细胞极化，从而加剧肾损伤。此外，研究还发现EV来源的circRNAs也可调控巨噬细胞极化。尽管既往研究提示损伤脑组织来源的EVs可诱发多器官功能障碍，且其他类型EVs能够触发促炎型巨噬细胞极化，但TBI-EVs中circRNAs调控巨噬细胞极化并介导TBI后AKI的分子机制仍不明确。

本研究从损伤脑组织中分离TBI-EVs，并将其注射至小鼠体内观察后续病理生理变化。结果发现TBI-EVs可通过上调炎症细胞因子表达、诱导细胞凋亡及促进促炎型巨噬细胞极化，从而加重小鼠肾损伤并最终导致AKI。值得注意的是，对TBI-EVs进行RNA测序发现circUsp32显著上调，其通过细胞因子信号抑制因子1（Socs1）/干扰素调节因子（IRF7）信号轴增强IRF7表达，进而促进巨噬细胞向促炎表型极化。作者的研究结果表明，敲低circUsp32可通过减少促炎型巨噬细胞极化缓解小鼠AKI。临床研究显示，血浆来源EVs中的hsa_circ_0044940可能成为TBI后AKI有潜力的预测生物标志物。此外，作者初步发现TBI及TBI-EVs注射后小鼠血清中硫酸吲哚酚（IS）水平升高，进而促进胶质细胞活化并提高活性氧（ROS）水平，初步证实了TBI后AKI伴随的脑部炎症。这些结果表明，circUsp32可能作为潜在诊断标志物，并为TBI诱导的AKI及脑-肾交互作用提供关键机制见解。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1243