Leukemia丨杨逢春/岁品品团队发现EVC/EVC2是急性髓系白血病的新治疗靶点

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是由造血干祖细胞分化异常导致的恶性增殖性血液肿瘤，疾病进展极快且死亡率高。传统的AML治疗策略以化疗为主，近年来，随着高通量测序的发展应用以及肿瘤队列的遗传图谱刻画，我们对AML的基因组特征以及人群异质性逐渐有了深入的理解，这也促进了一系列AML靶向治疗策略的诞生，如靶向PML-RARA、FLT3-ITD、IDH1/2、MLL重排和BCL2等，显著提升了部分AML亚型的临床疗效。但是大多数AML患者仍缺乏有效的治疗靶点。这就造成AML 的临床疗效在特定亚型中虽然有了显著提升，但其五年总体生存率仍只有30%。因此，探索新的分子亚型与发现新的治疗靶点，已成为实现AML精准诊疗、改善临床预后的必由之路。

近日，来自美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的杨逢春教授研究团队在Leukemia杂志上发表了题为Oncogenic activation of EVC/EVC2 defines a therapeutically targetable subset of acute myeloid leukemia的文章，这项研究定义了EVC/EVC2高表达AML是一类新的白血病不良预后亚型，提出了在AML中靶向EVC/EVC2是一种全新的潜在有效治疗策略。

通过识别预后不良患者中特异性高表达的基因有助于发现新的分层标准以及新型AML治疗靶点。该研究通过对Beat AML 2.0、TCGA和TARGET等公开AML队列的转录组图谱解析，发现了纤毛相关蛋白EvC Ciliary Complex Subunits 1/2（EVC/EVC2）高表达的AML患者具有更短的生存时间，且与ASXL1突变、t (8;21)易位以及性染色体缺失（-X或者-Y）高度相关。进一步通过对造血谱系不同发育阶段的表达谱分析发现，EVC/EVC2在人和鼠的造血干祖细胞阶段相对高表达，而在分化末端成熟细胞中则几乎不表达。以上结果提示EVC/EVC2高表达可能在AML发生或维持中扮演重要角色。

为了评估在AML中靶向EVC/EVC2的可行性，该研究在携带ASXL1截短突变或AML1/ETO融合基因的多个AML细胞系中敲低和敲除EVC/EVC2，发现EVC和EVC2的缺失均能抑制白血病细胞的增殖且破坏其自我更新能力，ASXL1突变白血病原代细胞的敲低实验以及基于免疫缺陷小鼠的白血病细胞移植实验进一步证实了EVC/EVC2的表达对于白血病发生和维持是必须的。从机制上来讲，EVC和EVC2的缺失均能诱导白血病细胞的凋亡和细胞周期阻滞。另外，髓系分化阻滞是AML的经典特征，该研究发现EVC的缺失会诱导显著的髓系分化，而EVC2的缺失则不会诱导髓系分化，提示EVC和EVC2在功能上并非完全冗余。以上结果提示在AML中靶向EVC/EVC2能有效抑制白血病细胞生存。为进一步评估在AML中靶向EVC/EVC2的安全性，该研究接下来分别在小鼠骨髓原代造血干祖细胞（cKit+）以及人类脐带血干祖细胞（hCD34+）中敲低EVC/EVC2，发现EVC/EVC2的缺失并不会显著影响造血干祖细胞的增殖、分化、凋亡以及细胞周期，这可能与正常造血细胞中EVC/EVC2的低表达水平有关。以上结果提示在AML中靶向EVC/EVC2可能具有良好的安全性。

为进一步认识EVC/EVC2这一AML不良预后新亚型，该研究接下来对EVC/EVC2高表达的调控机制以及EVC/EVC2发挥癌基因作用的分子机制进行了探索。基于课题组前期建立的ASXL1截短突变转基因小鼠模型（Asxl1Y588XTg），该研究首先通过整合分析RNA-Seq、H3K27me3 ChIP-Seq以及Hi-C，发现ASXL1突变介导的EVC/EVC2启动子区域H3K27me3修饰水平降低以及局部染色质互作增强与EVC/EVC2的表达上调相关。进一步，该研究通过对含有AML1/ETO的SKNO1细胞系进行融合转录本的敲低以及对已发表AML1/ETO CUT&RUN数据的重新分析，发现AML1/ETO在EVC/EVC2启动子区域的特异性结合可能上调EVC/EVC2的表达。接下来，该研究对EVC/EVC2的癌基因作用进行了解析。EVC/EVC2已被广泛了解的功能与骨骼发育相关，在机制上，EVC/EVC2在纤毛内以异二聚体的形式与SMO结合来调控Hedgehog通路活性。该研究发现SMO的缺失并不影响ASXL1突变细胞系K562的增殖以及自我更新，这提示EVC/EVC2可能通过独立于Hedgehog通路的方式发挥癌基因作用。为解析EVC/EVC2在AML中的功能，该研究进一步通过对EVC高表达的AML以及EVC敲低的AML细胞系进行表达谱分析，发现EVC表达与MYC通路的活性相关，这提示EVC/EVC2可能通过独立于Hedgehog通路的方式激活MYC信号，从而发挥癌基因功能。

综上，该研究从分子水平上定义了一种以EVC/EVC2高表达为特征的AML不良预后亚型，并证明了在该AML亚型中靶向EVC/EVC2安全有效，具有很好的临床转化前景。

德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的杨逢春教授和岁品品助理教授（已与25年9月加入北京大学人民医院分子诊断中心）为该研究的共同通讯作者，岁品品助理教授和李莹助理教授为该研究的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-025-02803-3

制版人：十一

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