Nature正刊！mRNA 新冠疫苗可重塑肿瘤免疫并增强免疫检查点抑制剂的疗效

mRNA 新冠疫苗已成为意想不到的免疫调节剂，能够增强抗肿瘤应答。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变癌症治疗格局，在多种肿瘤类型中实现了持久缓解，但仅有部分患者能获得长期获益 —— 因为大多数实体瘤在免疫层面仍处于 “冷肿瘤” 状态，缺乏预先存在的抗肿瘤免疫力。

传统上，研究人员一直探索通过个性化 mRNA 癌症疫苗，借助新抗原特异性激活来使肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感；然而，这类疫苗的复杂性和制备周期限制了其广泛应用。本研究表明，临床可及的新冠病毒（SARS-CoV-2）mRNA 疫苗同样能充当强效免疫激活剂，无需靶向肿瘤抗原即可重塑肿瘤 - 免疫界面，并增强对免疫检查点阻断治疗的应答。

/ 作用机制解析 /

在黑色素瘤和肺癌的临床前模型中，新冠病毒刺突蛋白 mRNA-LNPs 诱导全身 I 型干扰素（IFNα）及其他抗病毒细胞因子激增，驱动树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞（APCs）的强效激活。这种先天免疫激活导致主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC-II）表达增加、抗原呈递能力增强，并在淋巴器官中启动肿瘤反应性 CD8⁺T 细胞的活化。

该效应严格依赖 IFNα 信号通路：阻断 I 型干扰素受体 1（IFNAR1）会完全消除抗肿瘤活性，而抑制 IL-1 则无此影响。IFN 驱动的先天免疫激活还会导致肿瘤细胞上 PD-L1 表达上调，这表明mRNA 疫苗能将免疫沉默的肿瘤转化为炎症性、PD-L1 阳性表型，使其后续可对 PD-1/PD-L1 阻断治疗产生应答。

在多种小鼠模型中，RNA-LNPs 与抗 PD-1 抗体联合治疗产生了协同抗肿瘤消退效应，使表达激活标志物（PD-1、CD69、4-1BB）且能识别GP100、TRP2、WT1、生存素、 Claudin-6 等黑色素瘤相关抗原的肿瘤特异性 CD8⁺T 细胞在肿瘤内的浸润增加一倍。值得注意的是，将刺突蛋白替换为非肿瘤抗原（如巨细胞病毒pp65 蛋白）也取得了类似结果，这表明驱动治疗效应的是 mRNA 和脂质纳米颗粒的先天免疫原性，而非其编码的抗原。

/人体转化相关性研究/

为验证跨物种保守性，研究人员对接受 mRNA-1273 或 BNT162b2 疫苗接种的健康志愿者进行了细胞因子和免疫激活谱的纵向分析。接种后 24 小时内，血浆 IFNα 水平较基线升高近 280 倍，同时伴随 IL-6、IFN-γ 和趋化因子 CXCL10 的短暂激增，循环中的 CD11b⁺髓系细胞和 CD11c⁺树突状细胞上 PD-L1 表达上调。NK 细胞和 T 细胞也同步激活，分别表现为 CD25 和 CD69 表达增加。这些效应在 7 天内消退，与短暂但强效的全身性免疫重塑特征一致。

/ 临床研究结果 /

近日，MD 安德森癌症中心的一项回顾性分析，纳入了 2015 年至 2022 年间接受免疫检查点抑制剂治疗的 1000 余名非小细胞肺癌（NSCLC）或黑色素瘤患者。与未接种疫苗的对照组相比，在免疫检查点抑制剂治疗启动后 100 天内接种新冠 mRNA 疫苗的患者，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著延长，相关研究文章刊登《Nature》

非小细胞肺癌（n=884）：接种疫苗患者的中位总生存期为 37.3 个月，未接种者为 20.6 个月；3 年总生存率分别为 55.7% 和30.8%（校正风险比 HRadj=0.51，95% 置信区间 0.37-0.71，p<0.0001）。

转移性黑色素瘤（n=210）：接种疫苗患者的中位总生存期为 26.7 个月，未接种者未达到（校正风险比 HRadj=0.37，95% 置信区间 0.18-0.74，p=0.0048），同时无进展生存期也得到相应改善。

a 图：非小细胞肺癌 + 免疫检查点抑制剂治疗，接种新冠 mRNA 疫苗组 vs 未接种组（校正风险比 HRadj=0.52，95% 置信区间0.37-0.74，p=6.24×10⁻⁵）；b 图：不可切除 III 期非小细胞肺癌 + 免疫检查点抑制剂治疗，接种新冠 mRNA 疫苗组 vs 未接种组（校正风险比 HRadj=0.37，95% 置信区间 0.16-0.89，p=0.0268）；c 图：IV 期非小细胞肺癌 + 免疫检查点抑制剂治疗，接种新冠 mRNA 疫苗组 vs 未接种组（p=0.0002）；d 图：IV 期黑色素瘤 + 首次免疫检查点抑制剂治疗，接种新冠 mRNA 疫苗组 vs 未接种组（校正风险比 HRadj=0.63，95% 置信区间 0.40-0.98，p=0.0383）；e 图：IV 期黑色素瘤 + 首次免疫检查点抑制剂治疗，接种新冠 mRNA 疫苗组 vs 未接种组（校正风险比 HRadj=0.37，95% 置信区间 0.18-0.74，p=0.0048）

经倾向评分匹配、时间偏倚校正以及控制 39 项临床协变量的多变量 Cox 回归分析后，这种生存获益仍然存在。接受其他疫苗（流感疫苗、肺炎球菌疫苗）的患者，或未接受免疫检查点抑制剂仅接受化疗的患者，均未观察到生存优势，这凸显了 mRNA 疫苗与免疫检查点抑制剂协同作用的特异性。

/ 肿瘤微环境调控 /

对 2315 份非小细胞肺癌活检样本的病理学分析显示，在活检前 100 天内接种疫苗的患者，其 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）显著更高（接种组 31% vs 未接种组 25%，p=0.045），且PD-L1≥50%（单药免疫检查点抑制剂治疗的关键合格阈值）的可能性增加 29%。一个更大规模、不局限于特定肿瘤类型的 5317 份 PD-L1 评估样本队列显示，近期接种疫苗的患者 PD-L1 TPS 持续增加 37%。

重要的是，基线 PD-L1<1% 的 “冷” 非小细胞肺癌患者，若在免疫检查点抑制剂治疗启动前后接种 mRNA 疫苗，其总生存期与 PD-L1 高表达患者相当，这表明 mRNA 疫苗能将免疫抵抗型肿瘤转化为免疫检查点抑制剂敏感型表型。

/ 潜在作用机制模型 /

研究数据支持如下模型：mRNA 疫苗通过 I 型干扰素诱导全身性先天免疫激活，驱动抗原呈递细胞成熟和肿瘤抗原呈递；这一过程启动效应 T 细胞应答，T 细胞浸润肿瘤后引发肿瘤细胞 PD-L1 上调；后续的 PD-1/PD-L1 阻断治疗维持 T 细胞的细胞毒性，最终导致肿瘤消退和生存改善。这一机制级联有效 “重置” 了癌症 -免疫循环，将免疫惰性肿瘤转化为应答性肿瘤。

/ 讨论与意义 /

这些发现表明，临床可及的非肿瘤靶向 mRNA 疫苗可作为免疫检查点阻断治疗的免疫佐剂，为克服内在的免疫检查点抑制剂耐药性提供了一种实用且易获取的手段。mRNA-LNPs 制剂通过黑色素瘤分化相关基因 5（MDA5）介导的识别和 I 型干扰素信号通路引发强效先天免疫激活，这为其与免疫检查点抑制剂的协同作用提供了机制基础。

除了预防感染性疾病的传统用途外，现成可用的 mRNA 平台可能成为一类新型通用免疫治疗增敏剂，补充或衔接个性化癌症疫苗的应用。这些结果挑战了抗病毒免疫与抗癌免疫之间的传统界限，凸显了可通过治疗性利用的共同分子通路，为提升免疫检查点抑制剂疗效提供了新方向。

参考：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09655-y

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