Oncogene丨余波/唐建明/苏筠团队揭示TAF1介导的KCTD9 β-羟基丁酰化修饰促进结直肠癌转移新机制

近日，复旦大学附属肿瘤医院余波教授团队、兰州大学第一医院唐建明教授团队与上海交通大学医学院附属新华医院苏筠教授团队合作，在国际期刊Oncogene发表题为TAF1 acetyltransferase promotes colorectal carcinoma metastasis by catalyzing β-hydroxybutyrylationof KCTD9”的原创研究论文。该研究阐明TAF1介导的KCTD9 β-羟基丁酰化修饰调控结直肠癌转移的分子机制，为转移性结直肠癌的靶向治疗提供了全新思路和潜在靶点。

结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，肝转移是导致患者预后不佳的主要因素。尽管表观遗传调控在结直肠癌进展中发挥重要作用，但赖氨酸 β- 羟基丁酰化这一新型翻译后修饰在其中的功能尚未明确。

研究团队通过质谱分析等技术，首先证实 KCTD9 蛋白在 K123 和 K129 位点存在 β- 羟基丁酰化修饰，且该修饰在结直肠癌肝转移组织中显著上调。进一步研究发现，TAF1 作为关键催化酶，可直接结合 KCTD9 并催化其上述位点的修饰，进而促进 KCTD9 与 E3 泛素连接酶 TRIM21 结合，导致 KCTD9 泛素化降解。作为肿瘤抑制因子的 KCTD9 表达降低后，会激活 Notch 信号通路，最终增强结直肠癌细胞的干性、增殖能力和转移潜能。

临床相关性分析显示，TAF1 高表达与 KCTD9 β- 羟基丁酰化水平升高、KCTD9 蛋白表达降低密切相关，且 TAF1 与 KCTD9 β- 羟基丁酰化的共高表达是结直肠癌患者预后不良的重要标志。动物实验与细胞实验均证实，联合抑制 TAF1 酶活性与 Notch 信号通路，能协同抑制结直肠癌进展，显著优于单一靶点干预，展现出良好的临床转化价值。

该研究不仅揭示了 “TAF1-KCTD9 β- 羟基丁酰化 - Notch” 这一全新调控轴在结直肠癌转移中的核心作用，深化了对表观遗传修饰复杂性的理解，更为开发针对转移性结直肠癌的新型治疗方案提供了重要分子靶点和理论依据。

复旦大学附属肿瘤医院余波博士、兰州大学第一医院唐建明博士为论文共同通讯作者，上海交通大学医学院附属新华医院苏筠博士、兰州大学第一临床医学院博士生赵苗等为共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03644-1

制版人：十一

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