Cell:利用大型语言模型生成抗原特异性抗体

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传统抗体发现方法效率低、成本高、耗时长。人工智能尤其是大语言模型（LLMs），为抗体设计提供了新路径。研究者开发了一种无需初始抗体模板，仅基于抗原序列即可生成全人源重链和轻链抗体的AI模型。

MAGE（单克隆抗体生成器），这是一种基于序列的蛋白质语言模型（PLM），用于从零生成针对目标靶点的人源重链和轻链可变区抗体序列。

图形摘要

• 一种蛋白质语言模型被用于生成针对抗原的特异性抗体；

• 利用公共数据库和 LIBRA-seq 构建了抗体-抗原序列数据库；

• 通过实验验证了所生成的抗体对 RSV-A、SARS-CoV-2 和 H5N1 的反应；

• 生成的抗体表现出多样化的结合特异性、中和作用和表位特性；

主要结果

1、Progen2 经过了专门的优化，旨在促进针对特定抗原的抗体生成

预训练模型 Progen2 ，在一个由文献和现有数据库中整理出的 18507 对抗体-抗原序列组成的训练数据库上（CoV-AbDab、SAbDab、PLAbDab + LIBRA-seq）进行了fine-tuned。

多种序列特征，使用了 37 个独特的重链基因和 30 个独特的轻链基因（未考虑不同等位基因）。在生成的序列中，总共包含了 322 对不同的重链和轻链可变基因，其中使用最频繁的组合（IGHV3-53/66：IGKV1-33）仅占序列的 13.9%（135/969）（上图D）。生成的序列还显示出多样化的 CDR（互补决定区），重链 CDR3（CDRH3）长度从 5 个氨基酸到 28 个氨基酸不等（平均值为 16），轻链 CDR3（CDRL3）长度从 7 个氨基酸到 12 个氨基酸不等（平均值为 10）。轻链更倾向于基因库，其中 50.1%（486/969）不含突变，而重链这一比例为 18.1%（175/969）。这些结果表明，MAGE 并非简单地使用单一的主导重链-轻链组合，而是能够生成多样化的抗体序列群体。

2、 共选取了 20 种抗体用于对与 RBD(receptor binding domain)结合情况的实验验证

• ELISA：9/20 结合 RBD（45 % 命中率），其中 RBD-839 信号与阳性对照 S309 相当。

• BLI：8/9 条可测亲和力，5 条达到nM–sub-nM 级（RBD-159、238、409、839、951）。

3、 生成的 RBD 结合抗体具有多种不同的序列特征

4、 针对呼吸道合胞病毒（RSV）以及 H5/TX/24 prompts所生成序列的特征

5、 MAGE 产生了新型的 A/Texas/37/2024 H5 结合抗体

6、 MAGE 生成了新型的 RSV-A 结合抗体

7、 与呼吸道合胞病毒 A 型结合的 Fabs RSV-2245 和 RSV-3301 的冷冻电子显微镜结构

• 复合物整体：3.4Å分辨率，RSV F三聚体结合3个RSV-2245 Fab 与 3个 RSV-3301 Fab，共 6 个 Fab。

• RSV-2245表位：
  – 位于 prefusion 特有抗原位点 V（β3-β4 发夹），埋面积850Ų；
  – 重链三条 CDR 与轻链 CDR1-2 均参与；CDRH2 Tyr53与F蛋白Tyr53 形成氢键；CDRL1 Asp30与Lys192成盐桥，该突变在训练集中罕见。

• RSV-3301表位：
  – 位于膜近端抗原位点 I（α8-β 片层裂隙），埋面积715Ų；
  – 主要由 CDRH3 主导，Arg100与Asn380/Asp344成氢键；另含两对盐桥（Arg32–Glu378、Asp58–Lys390）；轻链 Tyr32/Tyr92提供疏水接触。

• 两条MAGE设计抗体靶向不同位点、结合模式迥异，关键界面残基多数为模型新生成，非简单复制训练抗体。

小结

MAGE是首个能够 从零开始生成全人源、抗原特异性抗体 的蛋白质语言模型，展示了AI在抗体发现领域的巨大潜力。它不仅能生成结构新颖、功能验证的抗体，还具备 应对新发病毒威胁的快速响应能力 ，为未来的抗体药物开发提供了全新工具。

但目前模型仅基于序列信息，未整合结构或功能数据；对于训练集中代表性低的抗原，抗体生成成功率较低；生成的抗体仍需通过实验筛选以获得高亲和力或中和活性。

MAGE生成的抗体在多个病毒靶点上进行了实验验证，表现出良好的结合能力和中和活性：

1. SARS-CoV-2 RBD，生成1,000个抗体，969个通过质量筛选。实验验证20个抗体， 9个表现出结合活性（45%阳性率）。其中多个抗体具有 亚纳摩尔级别的高亲和力。4个抗体可中和SARS-CoV-2假病毒，包括多个变异株（如Delta、Gamma、Omicron BA.2等）。 2. RSV-A F蛋白，生成10,000个抗体，23个用于实验验证。7个抗体表现出结合活性（30%阳性率）。3个抗体具有强效中和活性（IC50 < 0.1 μg/mL）。通过冷冻电镜解析了其中2个抗体与RSV F蛋白的复合物结构，显示其结合表位新颖、结构多样。 3. H5N1 流感病毒HA蛋白（零样本学习），使用2024年新出现的H5N1毒株（未在训练集中出现）作为抗原提示。生成1,000个抗体，18个用于实验验证。5个抗体表现出结合活性（28%阳性率）。全部5个抗体可中和H5N1病毒，包括多个H5和H1亚型。

范德比尔特大学、德克萨斯大学

参考文献：

Wasdin PT, Johnson NV, Janke AK, et al. Generation of antigen-specific paired-chain antibodies using large language models. Cell . Published online November 4, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.10.006.