一种疗法，有望治疗多种遗传病？哈佛大学科学家：通用型基因编辑疗法登场

在基因治疗领域，科学家一直面临一个严峻挑战：每一种致病突变都需要“单独定制”一款基因治疗药物。这种投入高昂、开发周期漫长的模式难以满足全球数千种罕见病的巨大需求。如今，这一困境正被一项突破性技术打破。

近日，哈佛大学的刘如谦教授领导的团队在《自然》杂志上发表了一项开创性研究，他们成功开发出了一种名为“先导编辑介导的提前终止密码子通读”（PERT）的创新基因编辑策略。该技术直指约30%罕见病的共同致病机制——无义突变，有望用一种基因编辑药物同时治疗多种遗传疾病。

在正常蛋白质合成过程中，细胞按照mRNA上的遗传指令逐一组装氨基酸形成功能蛋白。当翻译装置读到UAA、UAG或UGA等终止密码子时，蛋白质合成过程自然结束。然而，当DNA序列中出现无义突变时，异常的终止密码子会提前出现，使翻译过程过早终止，导致细胞只能产出截短且无功能的异常蛋白。根据ClinVar数据库，在超过20万个记录的致病突变中，无义突变占比高达24%，涉及巴滕病、泰-萨克斯病、C1型尼曼-皮克病等多种罕见遗传病。

传统基因治疗通常“逐一修正”不同的无义突变，但每一种突变都需独立开发基因编辑工具，难以规模化推广。在最新研究中，刘如谦团队则提出了更具普适性的思路：通过基因编辑让细胞永久获得察觉到终止密码子异常过早出现的能力，从源头上恢复完整蛋白质的生成。这意味着，无论患者携带何种无义突变，都可能通过同一种疗法获益，从而推动罕见病基因治疗向“通用型、一劳永逸”的方向发展。

这一策略的关键创新在于将先导编辑系统与工程化抑制型tRNA（sup-tRNA）有机结合。抑制型tRNA是一类特殊tRNA分子，能够识别提前出现的终止密码子并添加相应氨基酸，使翻译得以继续进行，从而生成功能性蛋白。在该研究中，团队通过系统筛选数万种tRNA变体，最终构建出一种新型抑制型tRNA。

随后，研究人员利用先导编辑技术将这种工程化tRNA精准整合进细胞基因组中，用以替换原有的冗余tRNA序列。研究共同第一作者Steven Erwood博士指出，此次突破得益于先导编辑系统的多功能性，使他们能够进行以往技术难以实现的tRNA复杂修饰。团队测试了数千种先导编辑方案，最终筛选出效率最佳的设计。

图片来源：123RF

在细胞模型实验中，研究者运用先导编辑技术，将新型抑制型tRNA分别整合至巴滕病、泰-萨克斯病和C1型尼曼-皮克病的人类细胞模型。在相同的基因编辑条件下，这些模型中的关键酶活性均恢复到正常水平的20%-70%，而这一幅度足以达到缓解临床症状的理论阈值。

在动物实验中，团队进一步在黏多糖贮积症IH型小鼠模型中验证了PERT策略的有效性。在大脑、肝脏和脾脏等受累组织中，PERT技术使酶活性恢复至正常水平约6%，这一水平已足以几乎完全消除疾病表型。

尤为重要的是，研究未观察到脱靶编辑、正常蛋白质合成异常等安全性风险。研究人员推测，这是因为哺乳动物细胞本身具备确保蛋白质正确合成的额外机制，而PERT仅引入低水平的工程化抑制型tRNA，因此对正常蛋白质翻译过程的干扰极小。

PERT技术的突破性意义在于，它有望打破“一次治疗仅针对一种突变”的限制。若能实现单种药物覆盖多种疾病，可受益的患者群体规模将呈数量级增长。这既能让更多患者受益，也将为罕见病基因编辑药物的研发创造更强劲的动力。

目前，刘如谦团队正进一步优化PERT技术，并在更多遗传疾病的动物模型中开展系统验证，力争推动其迈向临床试验。

参考资料：

[1] Pierce, S.E., Erwood, S., Oye, K. et al. Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09732-2

[2] Single prime editing system could potentially treat multiple genetic diseases. .Retrieved November 17, 2025, from https://www.broadinstitute.org/news/single-prime-editing-system-could-potentially-treat-multiple-genetic-diseases

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