Carl June最新论文：IL-9信号增强CAR-T细胞治疗实体瘤效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

嵌合抗原受体（CAR） T 细胞疗法，在血液类癌症中取得了显著效果，但对于占据癌症大多数的实体瘤，由于受到实体瘤的免疫抑制性微环境的限制，其治疗效果仍差强人意。

2025 年 11 月 21 日，CAR-T 细胞疗法先驱、宾夕法尼亚大学Carl June教授在Immunity期刊发表了题为：IL-9 signaling redirects CAR T cell fate toward CD8+ memory and CD4+ cycling states, enhancing antitumor efficacy 的研究论文。

该研究表明，在CAR-T细胞中共表达IL-9 受体，能够在抗原压力下重编程 CAR-T 细胞命运，从而显著增强其对抗实体瘤的疗效。

在这项最新研究中，研究团队证明，通过共表达白介素-9（IL-9）受体赋予 CAR-T 细胞异位 IL-9 信号转导，能够在抗原压力下重塑 CAR-T 细胞命运，从而增强其对实体瘤的抗肿瘤疗效。

在临床前实体瘤模型中，IL-9 信号 CAR-T 细胞表现出更强的扩增、持久性和肿瘤浸润能力，从而在显著低于传统 CAR-T 细胞疗法的剂量下，实现更优的肿瘤控制效果。

进一步单细胞 RNA 测序表明，IL-9 信号转导在抗原压力下改变了 CAR-T 细胞的分化方向，使其远离功能障碍，有利于向 CD8+ T 细胞记忆和效应状态的多能性转变，并促进 CD4+ 细胞的增殖状态。

对转录因子通路的分析表明，IL-9 介导的 STAT1 和 STAT4 的激活可能有助于 IL-9 信号 CAR-T 细胞的优越表型，为靶向实体瘤提供了一种有前景的治疗策略。

该研究的核心发现：

• 整合 IL-9 信号的工程化 CAR-T 细胞可增对实体瘤的疗效；

• IL-9 信号 CD4+ CAR-T 细胞具有增强的 Th1 和增殖表型；

• 单细胞分析表明，IL-9 可使 CD8+ T 细胞的命运偏离功能障碍状态；

• IL-9 诱导的 STAT1/STAT4 激活有助于提高 CAR-T 细胞的功能。

值得一提的是，Immunity期刊同期发表了来自斯坦福大学医学院Anusha Kalbasi团队的题为：IL-9 as a naturally orthogonal cytokine with optimal JAK/STAT signaling for engineered T cell therapy 的研究论文。

细胞因子及其受体，能够精准调控 T 细胞的功能。利用这一生物学原理在优化抗肿瘤免疫方面具有巨大的潜力。例如，通过给 T 细胞武装合成的正交 IL-9 受体（o9R），可使其易于植入并实现有效的抗肿瘤功能。

利用野生型 IL-9R 表达低以及高剂量 IL-9 的安全性，该研究表明，与 o9R 相比，经野生型 IL-9R 工程改造的 T 细胞表现出更优的组织浸润性、干性以及抗肿瘤活性。

这些特征与更强的 JAK/STAT 信号一致，其中包括经典的由 IL-12 驱动的 STAT4 以及 STAT1/3/5。IL-9R T 细胞对近端信号转导的干扰极为敏感，包括基于结构指导的 JAK/STAT 信号的减弱、增强和再平衡。偏向性的 IL-9R 突变体表明，STAT1 在干细胞样状态和效应状态之间发挥着调节器的作用。

总的来说，该研究确定了 IL-9/IL-9R 是一对天然正交细胞因子-受体组合，其 JAK/STAT 信号转导特性对于工程化 T 细胞疗法而言最为理想。

论文链接：

1. https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00475-3

2. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00478-9