重磅研究！复旦大学邓恋&南方医科大学徐湘民团队系统揭示β-地中海贫血突变的多中心起源与进化图谱

近日，复旦大学邓恋&南方医科大学徐湘民团队在知名期刊《Nature Communications》发表了一项重磅研究：通过对中国南方20,222名个体及510名β-地中海贫血患者进行靶向测序，系统揭示了β-地中海贫血突变的多中心起源与演化路径。该研究不仅追溯了关键突变的时空扩散历程，还发现了与临床表现相关的关键单倍型群，为精准诊疗提供了新视角。

东亚南部β-地中海贫血突变的起源与演化全景

流行病学背景：中国南方地贫防控的严峻挑战

β-珠蛋白基因座的单倍型结构与多样性

β-地中海贫血是一种由β-珠蛋白基因突变导致的遗传性溶血性贫血，属于常染色体隐性遗传病。在中国，地贫基因携带者约3000万人，其中重型和中间型患者约30万，且年增长率达10%。疾病分布呈现明显的南北差异，广东、广西、海南等南方省份的基因缺陷携带率高达1%-23%，湖南等中部省份也达1/10-20。

临床分型上，β-地贫可分为轻型、中间型和重型。重型患儿需依赖输血维持生命，未治疗者多在5岁前死亡。长期以来，高发区的地贫防治面临巨大压力，探索其遗传机制与进化规律对优生优育和精准干预具有重要意义。

突变起源与扩散：农业扩张与人口迁移的基因印记

中国南方β-地中海贫血突变的单倍型异质性

研究团队聚焦中国南方13个高发β-地贫突变，通过单倍型分析发现其起源具有多中心特征，而非单一祖先单倍型。

• CD41/42突变：主要分布于中国大陆，单倍型以HG1为主，等位基因定年显示其出现于7420年内，与南方农业扩张时期吻合。在海南黎族中，该突变富集于H2单倍型，可能源于岛屿定居后的奠基者效应和遗传漂变。

• -50突变：独特地起源于海南岛，时间在3900年内，随后向大陆扩散。网络分析显示其单倍型分为HG1和HG3两个深部分支，表明岛屿与大陆存在独立演化路径。

• HbE突变：在云南表现出极高的单倍型异质性，与东南亚、南亚人群存在双向基因流动。等位基因年龄为570-2690年，与南方丝绸之路的商贸迁移时期重叠。

大陆与岛屿人群CD41/42和-50突变的族群异质性及单倍型网络

基因流动网络：丝绸之路与茶马古道的遗传证据

云南及周边地区HbE突变的族群异质性及单倍型网络

单倍型网络分析揭示了β-地贫突变通过历史人口流动形成的传播路径：

• 云南作为枢纽：云南人群的HbE突变单倍型与孟加拉、柬埔寨人群共享，而HG3分支可能通过西南丝绸之路从南亚引入。

• 大陆-岛屿分化：海南岛黎族的CD41/42和-50突变单倍型组成与大陆汉族显著不同，印证了黎族作为百越族后裔的早期隔离历史。

• 自然选择的作用：在疟疾高发地区，地贫突变可能因携带者对疟疾的抵抗优势而被正向选择。研究发现HG1单倍群在东亚人群中的扩张信号，可能与历史上疟疾选择压力相关。

临床意义：单倍型背景或可缓解疾病严重程度

HG2单倍型与地贫严重程度的关联

研究首次发现HG2单倍型与疾病严重程度改善相关：在非地贫人群中，HG2纯合个体表现出更高的血红蛋白和胎儿血红蛋白水平。在β⁰/β⁰基因型患者中，HG2携带者的无输血生存期显著延长，提示其可能通过调控γ-珠蛋白表达缓解贫血症状。全球人群分析显示，HG2频率与纬度呈正相关，其在欧洲人群中占比最高，而地贫高发的低纬度地区频率较低，可能反映了自然选择与地理环境的交互作用。

未来展望：从进化生物学到精准医疗的转化

本研究为地贫的精准防控提供了新思路：

• 基因治疗靶点：基于单倍型特异性变异（如HG2相关位点），可设计基因编辑策略增强胎儿血红蛋白表达，为输血依赖型患者提供新疗法。

• 产前诊断优化：结合突变起源与扩散规律，可针对不同地区制定差异化的产前筛查策略。

• 进化医学启示：多中心起源模型提示地贫突变具有高度种群特异性，未来药物研发需考虑遗传背景差异。

β-地中海贫血作为“自然选择刻在基因组中的疤痕”，其突变谱系记录了中国南方数千年来的人口迁移、农业扩张与疾病适应的历史。该研究通过整合基因组学与进化生物学，揭示了地贫突变的多中心起源框架，为解析遗传病的进化逻辑及实现精准诊疗提供了关键科学基础。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65019-0

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