PNAS | PIEZO通道的“刹车”分子MDFIC2被成功鉴定，或成慢性神经病理性疼痛新靶点

PIEZO1和PIEZO2是目前已知最灵敏的机械门控离子通道，广泛参与触觉、痛觉、本体感觉、血管发育、呼吸等生理过程。PIEZO2尤其在背根神经节（DRG）感觉神经元中高表达，是轻触觉和机械性痛觉的核心分子。然而，异源系统表达的与组织中表达的PIEZO通道电生理特性并不相同，这提示在体内一定存在辅助亚单位精细调控其门控特性。已知的调控因子屈指可数（细胞骨架、脂质、少量蛋白），而真正能直接结合并显著改变通道动力学的内源性蛋白更是凤毛麟角。此前，有团队曾发现MDFI和MDFIC可通过C端α螺旋与PIEZO1的孔道模块结合，减慢失活与去激活。但MDFI/MDFIC几乎不在感觉神经元表达，因此无法解释痛觉中的PIEZO调控机制。

2025年11月7日，PNAS在线发表了来自浙江大学周学龙、伦敦大学学院James J. Cox、法国艾克斯-马赛大学Bertrand Coste的多团队联合研究：

MDFIC2 is a PIEZO channel modulator that can alleviate mechanical allodynia associated with neuropathic pain

研究人员于数年前克隆到了MDFIC家族的第三个成员——MDFIC2（原名Gm765），它在小鼠和人DRG中显著富集，单细胞转录组显示主要表达于Mrgprd+非肽类伤害感受器和部分Cgrp+肽类伤害感受器，与Piezo2高度共表达，而MDFI/MDFIC几乎检测不到。结构预测（AlphaFold）和分子对接显示，MDFIC2的C端α螺旋与MDFIC高度保守，能像“三枚楔子”一样嵌入PIEZO1三聚体“叶片”之间，且关键的棕榈酰化半胱氨酸残基完全保留，提示其同样具有调控能力。电生理验证证实：共表达MDFIC2后，PIEZO1和PIEZO2峰值电流大幅下降（~80%抑制）；失活显著减慢（150 ms刺激末剩余电流从~1-3%升至~19%）；机械激活阈值显著提高（戳压阈值从3-4 µm升至6-7 µm，负压P50右移~10 mmHg）。在原代DRG神经元中，用siRNA敲低Mdfic2，IB4+伤害感受器中慢失活（SA）型机械电流比例显著下降； 在大直径低阈值机械感受器（主要表达PIEZO2）中过表达MDFIC2，快速失活（RA）电流几乎消失，半数变成慢失活（SA）或无反应，激活阈值显著提高。

注:MDFIC2与PEIZO1结合的蛋白质结构，灰色为PIEZO1，黄色为MDFIC2。

在三种经典神经病理性疼痛模型（SNI、SNT、PSL）中，Mdfic2 mRNA和蛋白水平均显著下调（下调幅度达8倍以上），与机械性痛觉过敏的时间进程高度吻合。鞘内注射AAV-shRNA敲低Mdfic2，正常小鼠对静态von Frey刺激轻度敏感（阈值略下降）；鞘内注射AAV9-hMDFIC2过表达，正常小鼠对动态刷子和静态von Frey刺激显著脱敏，但对针刺、Randall-Selitto强痛、热痛、冷痛、运动功能完全无影响，显示高度特异性；最激动人心的是：在SNI神经病理性疼痛模型中，过表达MDFIC2很大程度上改善了机械性痛觉过敏，而对热痛觉过敏无明显改善。

MDFIC2作为感觉神经元特异性表达的PIEZO“刹车”分子，其下调是神经病理性疼痛中机械痛觉过敏的重要机制之一。通过病毒载体上调MDFIC2表达，能精准“踩刹车”，在不影响正常触觉和强痛觉的前提下，有效缓解病理性机械痛。这为开发基因治疗或小分子模拟MDFIC2功能的镇痛药物提供了全新思路。

正如论文通讯作者Bertrand Coste所说：“这不仅是PIEZO通道调控机制的重大补充，更可能是慢性神经痛治疗的一个突破口。”

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2512426122

制版人： 十一

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