压力大情绪低落？氯胺酮如何快速起效？Errasti团队揭示其免疫调节缓解抑郁机制

氯胺酮已成为治疗重度抑郁症（MDD）的一种起效迅速且疗效持久的新疗法，尤其适用于对传统治疗无效的患者。然而，MDD的病因复杂，大量证据表明炎症在其发生和持续中起重要作用。

基于此，2025年11月18日，布宜诺斯艾利斯大学Andrea Emilse Errasti研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Ketamine reduces microglial activation and brain monocyte infiltration and promotes peripheral regulatory immune cells,relieving lipopolysaccharide (LPS)-induced depressive-like behavior in mice”揭示了氯胺酮可减轻小鼠小胶质细胞活化和脑内单核细胞浸润，促进外周调节性免疫细胞，从而缓解脂多糖（LPS）诱导的抑郁样行为。

氯胺酮快速而持久的抗抑郁效果也可能源于其抗炎和免疫调节作用。为探究氯胺酮的抗抑郁与抗炎效应，作者采用脂多糖诱导的小鼠抑郁样模型，通过悬尾实验和糖水偏好实验评估抑郁样行为并利用流式细胞术对血液、脾脏和脑组织进行免疫表型分析。研究发现，氯胺酮能有效缓解脂多糖引起的抑郁样行为（如绝望和快感缺失）。这种改善伴随着明显的抗炎效应：外周促炎中性粒细胞减少、抗炎单核细胞增多；进入大脑的单核细胞减少，小胶质细胞活化被抑制。在脾脏中，氯胺酮还削弱了急性T细胞反应。进一步实验显示，氯胺酮的抗抑郁作用与其抗炎效果紧密相关，甚至可能互为因果，这一过程涉及NMDA受体和mTOR信号通路。

图一 氯胺酮可缓解脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为

为研究氯胺酮的抗抑郁作用及其对免疫系统的影响，作者采用了LPS介导的炎症性抑郁样行为小鼠模型。

与对照组相比，注射LPS的雄性C57BL/6J小鼠在悬尾实验（TST）和糖水偏好实验（SPT）两项行为测试中均表现出抑郁样行为。在悬尾实验中，LPS处理组小鼠的不动时间显著长于溶剂对照组；而在LPS注射24小时后给予氯胺酮的小鼠，其活动明显增加，显著优于仅接受LPS处理的组别。此外，在糖水偏好实验中，LPS处理组小鼠在检测时间点的蔗糖摄入量显著低于对照组。这些结果表明，氯胺酮治疗可有效减轻LPS诱导的抑郁样行为。

图二 氯胺酮抑制炎症粒细胞

通过对外周血直接染色并进行流式细胞术分析，作者评估了LPS处理小鼠髓系细胞在循环中的变化。

与溶剂对照组相比，LPS处理小鼠的Ly6G阳性、MHC-II阴性粒细胞以及Ly6G阴性、MHC-II阴性或弱阳性、CD11b阳性髓系细胞均显著增加。有趣的是，氯胺酮治疗显著降低了Ly6G阳性、MHC-II阴性粒细胞水平，但对Ly6G阴性、MHC-II阴性或弱阳性、CD11b阳性髓系细胞仅表现出下降趋势。

脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

进一步根据单核细胞标志物Ly6C对CD11b阳性细胞进行分群，可将其分为三个亚群：Ly6C高表达、Ly6C中等表达和Ly6C阴性。在这三个亚群中，作者发现，与LPS处理组及非炎症对照组相比，接受高剂量氯胺酮治疗的LPS小鼠其CD11b阳性、Ly6C阴性亚群显著增加。而其他两个亚群（CD11b阳性、Ly6C高表达和CD11b阳性、Ly6C中等表达）未见显著变化。

综上所述，氯胺酮可抑制粒细胞反应并促进一种Ly6G阴性、CD11b阳性、Ly6C阴性的单核细胞扩增。

图三 氯胺酮调节脾脏T细胞：减少异常淋巴细胞，促进抗炎性T细胞

为探究LPS诱导的抑郁样小鼠次级淋巴器官中T淋巴细胞群体的变化，作者对脾脏进行了流式细胞术分析。

与对照组相比，LPS抑郁样小鼠的CD4/CD8比值降低，同时CD3阳性、CD4阴性、CD8阴性的双阴性T淋巴细胞比例显著升高。氯胺酮治疗虽未改变CD4/CD8比值，但有降低双阴性T细胞的趋势。

为进一步分析LPS抑郁样模型中CD4 T细胞的活化状态，检测了CD69和TIM-3标志物。已有大量证据表明，表达CD69和TIM-3的CD4阳性T细胞具有免疫调节功能。有趣的是，在分析CD4阳性、CD69阳性、TIM-3阳性的双阳性细胞时，发现两种剂量的氯胺酮均能显著增加LPS抑郁样小鼠中这一CD4细胞亚群的比例。

图四 雷帕霉素可逆转氯胺酮在炎症性抑郁模型中的行为学效益

氯胺酮治疗在LPS诱导的小鼠抑郁模型中缓解了抑郁样行为，并减轻了促炎性细胞免疫反应。

为阐明氯胺酮、NMDA受体信号、mTOR激活与行为及免疫变化之间的关系，作者使用了另一种强效的非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801以及mTOR抑制剂雷帕霉素以阻断这一关键的下游信号通路。在悬尾实验中，MK-801并未改变氯胺酮的抗抑郁效果；但在糖水偏好实验中观察到一定的叠加效应。相比之下，雷帕霉素显著抑制了氯胺酮的保护作用。单独使用雷帕霉素对行为测试无明显影响，而MK-801在LPS处理小鼠中表现出一定作用。

更值得注意的是，雷帕霉素还逆转了氯胺酮对外周循环中CD11b阳性、Ly6C阴性单核细胞亚群的免疫调节作用，并在一定程度上逆转了其对Ly6G阳性、MHC-II阴性粒细胞的影响。尤为重要的是，雷帕霉素逆转了氯胺酮对活化小胶质细胞（CD45低表达、CD11b高表达）比例的调控作用，并干扰了CD45高表达、Ly6G阴性、Ly6C高表达单核细胞向脑内的迁移。

然而，在脾脏这一外周免疫器官中，雷帕霉素并未影响氯胺酮所促进的调节性T细胞（CD4阳性、CD69阳性、TIM-3阳性）和CD206阳性M2型巨噬细胞。同样，MK-801和雷帕霉素对LPS处理小鼠本身也无直接作用。这些结果共同表明，氯胺酮的部分免疫调节作用依赖于mTOR信号通路，提示该通路在其抗抑郁和抗炎机制中发挥关键作用。

总结

该研究为氯胺酮快速抗抑郁作用提供了新的证据，揭示了其免疫调节机制与已知的谷氨酸受体作用可能相互拮抗、共同参与这一过程。氯胺酮通过抑制神经炎症并重塑外周与中枢的免疫细胞平衡发挥其抗抑郁作用，尤其适用于炎症相关的抑郁症。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03338-w

脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。