Immunity丨肠道菌群代谢产物丁酸重塑CD8⁺ T细胞命运并提升免疫治疗反应

撰文 |Sure

CD8⁺ T细胞是机体抗肿瘤免疫的关键执行者，能通过识别肿瘤抗原杀伤肿瘤细胞【1,2】。然而，在肿瘤微环境（TME）中，由于持续抗原刺激与免疫抑制信号，T细胞功能会逐渐衰竭（T cell exhaustion,Tex），表现为增殖力下降、细胞因子产生减少和PD-1、CTLA-4等抑制分子上调。在这些衰竭细胞中，有一个关键亚群——Tpex（precursor exhausted T cells，衰竭前体T细胞），仍具备再生能力，是免疫治疗（如抗PD-1/CTLA-4）长期疗效的关键【3,4】。同时，越来越多证据表明肠道微生物群能调节机体免疫反应，例如使用抗生素的癌症患者在接受免疫检查点抑制治疗（ICB）时疗效更差，而移植健康肠道菌群能改善疗效【5,6】。其中肠道菌群关键的代谢产物是短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸（butyrate）等【7,8】。然而，肠道微生物群如何通过其代谢产物调控CD8⁺ T细胞的分化与功能，从而影响机体的抗肿瘤免疫和免疫治疗效果仍有待阐明。

近日，来自澳大利亚墨尔本大学的Sammy Bedoui课题组在Immunity上发表了研究论文Microbiota-derived butyrate promotes a FOXO1-induced stemness program and preserves CD8+ T cell immunity against melanoma。在本研究中，作者揭示肠道菌群代谢产物丁酸通过激活FOXO1通路促进CD8⁺ T细胞干性分化，从而增强抗肿瘤免疫和免疫治疗效果的作用机制。这不仅深化了我们对肠道菌群—免疫系统—肿瘤相互作用的理解，也为通过调节饮食或微生物代谢来增强免疫治疗（如抗PD-1/CTLA-4）的疗效提供了新的理论基础与潜在干预靶点。

研究人员观察到，虽然不同小鼠的细菌种类相似，但它们的肿瘤结局差异巨大，他们认为菌群代谢功能而非菌种组成可能决定免疫防御效果。为了验证这个假设，作者在小鼠黑色素瘤模型中比较了肿瘤控制成功（non-developer）与肿瘤进展（early-developer）小鼠的粪便微生物组。研究发现，两组小鼠在物种组成上差别不显著，但代谢多样性显著不同，非肿瘤组的微生物富含与SCFAs合成相关的代谢通路（包括乙酰辅酶A、乳酸、丙酮酸途径）。这些代谢特征在独立重复实验中也能预测肿瘤控制结果。进一步分析发现，多种与免疫治疗反应良好相关的菌株（如Bifidobacterium, Akkermansia muciniphila）都具备丁酸合成酶（ptb、buk、pta、ackA）基因。这些结果表明，黑色素瘤控制与肠道微生物合成丁酸等短链脂肪酸的代谢能力密切相关。

膳食纤维是SCFAs的主要前体来源。作者推测，若丁酸确实能改善免疫抗癌反应，那么增加膳食纤维摄入应能复制这一效应。因此，研究人员让小鼠摄入高膳食纤维饮食（HFD）以增强肠道菌群发酵和SCFAs生成，然后进行黑色素瘤接种，评估肿瘤生长与免疫反应。经过HFD处理后，小鼠肠道中SCFAs合成基因及Akkermansia muciniphila丰度升高。与对照组相比，HFD显著延缓肿瘤生长，增加肿瘤抵抗的比例。重要的是，这种保护作用在淋巴细胞缺陷小鼠（Rag2⁻/⁻; Il2rg⁻/⁻）中消失，说明作用依赖T细胞。进一步研究发现，HFD 显著增加肿瘤引流淋巴结（tdLN）中的CD127⁺ CD8⁺ T细胞，这类细胞具有干性和记忆潜能，而非衰竭表型（无PD-1、TOX、TIM-3表达）。这些细胞产生更多肿瘤坏死因子，与抗肿瘤活性增强相关。通过这些研究，作者发现高膳食纤维饮食通过肠道菌群产丁酸，促进具有干性（CD127⁺）的记忆样CD8⁺ T细胞生成，增强免疫系统对黑色素瘤的自然控制能力。

文章的最后，作者直接验证丁酸在体外的直接作用机制，包括分析其分子靶点在人类黑色素瘤患者中的临床相关性。体外实验发现丁酸处理的CD8⁺ T细胞（gBT-I模型）在转入肿瘤小鼠后，数量更高、杀伤力更强，并更多浸润肿瘤组织。单细胞RNA测序发现丁酸诱导了干细胞样转录程序，包括上调Foxo1（维持记忆型或干性T细胞的主调控因子）, Tcf1，下调Mki67等增殖基因表达。作者进一步分析敲除Foxo1对丁酸处理的CD8⁺ T细胞抗肿瘤作用的影响。结果表明，敲除Foxo1会削弱丁酸促进的CD127⁺ T 细胞分化和淋巴结扩增。临床数据也发现，在接受ICB（抗 PD-1/CTLA-4）治疗的黑色素瘤患者中，丁酸代谢活性高的菌群与更好的临床反应显著相关；并且患者外周CD8⁺ T细胞的基因表达与丁酸处理小鼠中相似，显示丁酸样干性特征。这些结果表明，丁酸通过激活FOXO1驱动CD8⁺ T细胞获得干性与长期增殖潜能，从而增强抗肿瘤免疫与免疫治疗反应。

总的来说，这项研究发现肠道微生物产生的代谢物丁酸能通过调节CD8⁺ T细胞分化，增强抗肿瘤免疫反应。丁酸通过激活转录因子FOXO1，促使CD8⁺ T细胞形成具有干性和记忆潜能的 CD127⁺ 亚群，从而提升黑色素瘤控制与免疫治疗效果。该研究揭示了肠道菌群—代谢物—T细胞这一关键免疫调节轴在肿瘤免疫中的作用机制。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.10.004

制版人： 十一

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