从只能活6个月，到生存期延长十余倍！这类肿瘤正迎来治疗曙光

编者按：多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤。20世纪50年代，MM患者的中位总生存期仅约6个月。随着各类新疗法的涌现，MM的治疗格局有了巨大变化，一些疗法甚至让部分患者实现了临床上的完全缓解。根据2016年的一篇综述，MM患者的中位总生存期已经延长到8-10年。此后，MM治疗的突破仍层出不穷。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括MM在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

多发性骨髓瘤的百年认知

1844年，英国医生Samuel Solly记录了一例不同寻常的病例：一位39岁女性因持续数年的严重背痛及全身骨折而瘫痪，最终在医院去世。尸检显示，她胸骨和股骨的松质骨被一种质软的红色物质取代。Solly将其称为mollities ossium（骨质异常松软），这是对MM最早的描述之一。

随着更多病例被发现，医学界逐渐意识到这是一类具有共同特征的疾病。1873 年，俄罗斯医生J. von Rusitzky在一名患者的骨髓中发现8处独立病灶，并首次命名为“多发性骨髓瘤”。

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如今我们知道，MM是一种常见的恶性浆细胞肿瘤。MM患者体内异常的浆细胞会在骨髓中不断增殖，压迫正常造血，造成骨痛、骨折及骨密度下降。它们产生的大量异常免疫球蛋白片段还会损伤肾脏并削弱免疫系统。

20世纪50年代，MM患者的中位总生存期仅约6个月。随着化疗药物美法仑（melphalan）的出现，MM患者开始有了治疗干预手段。进入20世纪80年代，大剂量美法仑联合自体干细胞移植将患者中位无进展生存期提升至4–5年。然而，大多数患者最终会复发，MM的治疗仍面临巨大挑战。

现代疗法拯救生命

针对肿瘤发生机制的研究，也在为MM疗法的研发提供思路。尤其是“抑制血管生成可抑制肿瘤”假说的提出，引发了大量研究。1994年，哈佛医学院的Robert D'Amato博士意外发现沙利度胺能抑制血管生成，并在动物模型中抑制肿瘤生长。这也推动沙利度胺走向MM治疗的舞台。

沙利度胺在癌症领域的临床试验逐步展开，部分试验还联合使用了抗炎药地塞米松，后者能增强沙利度胺的抗血管生成作用和抗肿瘤活性。基于亮眼的临床试验结果，沙利度胺联合地塞米松方案于21世纪初获美国FDA批准用于MM治疗。

后续研究证实，包括沙利度胺及来那度胺（lenalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）等衍生物在内的免疫调节剂（IMiDs）能双管齐下：既直接作用于肿瘤细胞，又能改善骨髓微环境，通过免疫调节与抗血管生成双重机制发挥疗效。其中，来那度胺联合地塞米松的方案，对新确诊患者的缓解率高达90%。

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另一类全新的靶向药物——蛋白酶体抑制剂的疗法研发也取得了突破。20世纪80年代，哈佛医学院Alfred Goldberg教授团队发现了细胞的“废物处理中心”蛋白酶体，并阐明其如何降解被泛素标记的蛋白。

1993年，Goldberg教授联合创办MyoGenics公司（后改名ProScript），试图开发蛋白酶体抑制剂。最初他们的目标是治疗肌肉萎缩，但却意外发现一款候选分子具有杀伤肿瘤的作用，尤其在MM中展现出强大的抗癌活性。最终，该产品于2003年以Velcade（硼替佐米，bortezomib）之名获得FDA批准，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。

从机制上看，MM细胞高度依赖蛋白酶体清除错误折叠蛋白以维持生存，因此抑制蛋白酶体会让其因无法处理代谢压力而死亡。随着结构优化，卡非佐米（carfilzomib）、伊沙佐米（ixazomib）等新型蛋白酶体抑制剂陆续获批，有效降低耐药性及不良反应。

新疗法助力实现“完全缓解”

近十多年来，单克隆抗体、双特异性T细胞衔接蛋白、抗体偶联药物（ADC）、CAR-T疗法等多种创新疗法进一步改善了MM患者的治疗。同时，基础研究也在持续提供治疗MM的新思路。

例如，BCMA靶点在MM治疗中具有重要意义。当下已经有4款靶向BCMA 的CAR-T疗法获监管机构批准，为MM患者带来新的治疗选择。以最新获批的赛恺泽（泽沃基奥仑赛，zevor-cel）为例，该药物的长期随访（中位53.3个月）结果显示，14例RRMM患者的总缓解率达到100%，其中11例（78.6%）患者达到完全缓解或严格意义的完全缓解。

不过，有些患者的BCMA的表达水平很低，难以从BCMA靶向CAR-T疗法中获益，或是很快面临复发。因此，科学家也在努力寻找全新的治疗靶点。在一篇

Cancer Cell

在这项研究中，研究者成功开发了靶向SEMA4A的CAR-T疗法。在多种BCMA低表达肿瘤模型中，相比于靶向BCMA的CAR-T，新疗法能更有力地清除肿瘤，并且控制MM小鼠的肿瘤进展、延长生存期。

2024年，在另一篇

Cancer Cell

该研究发现，IRF4并非独立促进肿瘤进展，而是依赖与另一种蛋白ARID1A的相互作用——ARID1A水平越高，IRF4的表达越活跃，两者协同促进MM的增殖。由于ARID1A是SWI/SNF 染色质重塑复合物的组成之一，研究者发现通过抑制剂阻断该复合物，就能有效抑制MM生长。

此外，双特异性T细胞衔接蛋白同样具有治疗前景。这类药物可以将T细胞募集到骨髓瘤细胞附近，并且激活T细胞对肿瘤细胞展开攻击。以今年7月获FDA加速批准的Lynozyfic（linvoseltamab）为例，该产品治疗此前接受过至少4种治疗方案的RRMM患者，客观缓解率达70%，其中45%的患者至少达到完全缓解。

一体化平台赋能MM新药研发

如今，MM的治疗仍然面临着挑战，例如部分患者会对现有疗法产生抗性，且大多数药物仅能使少数患者受益。研究人员仍然在进一步开发新兴疗法，同时识别哪些患者亚型能够从现有治疗方案中获得更多益处。通过公开渠道梳理，目前还有数百款新药管线正在临床阶段探索治疗MM的潜力，包括了小分子靶向药、蛋白降解剂、抗体、细胞疗法等多种药物类型，更多创新靶点和机制新药正不断涌现。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速多款治疗包括MM在内的血液肿瘤的创新疗法问世，造福病患。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速从实验室来到患者身边。

在对抗MM的漫长征途上，这些令人振奋的突破，既源于科学家们敢于突破陈规的远见卓识，也倚赖转化医学领域中学术界与产业界的精诚协作。我们也期待，未来能有更多的创新疗法涌现，让MM患者在与疾病的赛跑中前行得更远。

参考资料：

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[3] Teicher et al. (2015)CCR 20th Anniversary Commentary: In the Beginning, There Was PS-341.Clinical Cancer Research.doi:https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2549

[4]Swan et al.(2024) CAR-T cell therapy in Multiple Myeloma: current status and future challenges. Blood Cancer J. doi: 10.1038/s41408-024-01191-8.

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[7] IRF4 requires ARID1A to establish plasma cell identity in multiple myeloma. Cancer Cell. 2024 Jun 20;42(7):1185–1201.e14. doi: 10.1016/j.ccell.2024.05.026

[8] Developing SEMA4A-directed CAR T cells to overcome low BCMA antigen density in multiple myeloma. Cancer Cell. 2025 Oct 9:S1535-6108(25)00399-X. doi: 10.1016/j.ccell.2025.09.007.

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