以病毒生命周期为核心，开发抗病毒药物的挑战有哪些？

从流感大流行，到近年来的SARS、MERS、埃博拉、基孔肯雅热等传染病流行，无不警示着人类与病毒斗争的持久性和复杂性。

抗病毒药物是对抗病毒感染的重要策略之一，是医学界和制药行业关注的焦点之一。抗病毒药物主要通过干扰病毒生命周期的某个阶段，如吸附、入侵、脱壳、复制、释放等，来阻止病毒的复制与传播。

▲ 针对流感病毒生命周期开发抗病毒药物策略（源自文献：doi: 10.1007/s00018-025-05611-1）

抗病毒药物的种类

根据抗病毒药物的作用机制和靶点不同，可分为以下几类：

1.核苷酸类似物

通过模拟天然核苷酸的结构，以假乱真，导致病毒复制过程提前终止或产生无功能的病毒基因组，进而抑制病毒复制。如Remdesivir作为一种广谱抗病毒药物，其活性代谢产物可抑制RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），阻止核糖核蛋白（RNP）的合成。

2.蛋白酶抑制剂

通过与病毒特定酶的变构位点结合，改变酶的构象，从而抑制其活性。2025年11月5日，国家药品监督管理局（NMPA）获批的奥格特韦（Olgotrelvir）以SARS-CoV-2关键蛋白水解酶（Mpro）和宿主组织蛋白酶L（CTSL）为靶点，阻止病毒复制及降解病毒刺突蛋白，双重机制抑制病毒入侵。奥司他韦（Oseltamivir）则是流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过阻止病毒从感染细胞释放，抑制病毒扩散。

3.整合酶抑制剂

通过阻断病毒整合酶的活性，防止病毒DNA整合到宿主细胞基因组中，从而中断病毒复制周期。以HIV治疗为例，2007年第一个整合酶抑制剂在美国上市，自此HIV治疗进入整合酶抑制剂时代。

▲针对HIV生命周期开发抗病毒药物策略（源自文献：Doi: 10.3389/fmicb.2023.1133407）

4.免疫调节剂

如干扰素，通过激活宿主细胞的抗病毒状态，增强免疫系统对病毒感染细胞的识别和清除能力。

靶向病毒生命周期关键步骤的研发策略越来越精细化。如靶向病毒刺突蛋白或宿主受体（ACE2）的抑制剂或抗体可以阻止病毒吸附和侵入，RdRp抑制剂阻止病毒基因组的复制与转录，蛋白酶抑制剂阻止蛋白质翻译与加工，神经氨酸酶抑制剂阻止病毒组装与释放。针对不同病毒周期开发药物，有望降低耐药性。

面临的挑战

尽管已有多种抗病毒药物用于治疗，但是其研发仍面临残酷的挑战。

1.病毒结构和周期

病毒的结构和生命周期相对复杂，部分病毒的复制机制尚不明确，影响了基于靶点的抗病毒药物研发。病毒复制和感染宿主细胞的过程为药物开发提供机会，但病毒仅编码自身的几种蛋白质，靶点可能只有一个或少量数个。有些蛋白还可能具有宿主细胞的功能，靶向这些蛋白可能会伤害健康人体细胞，这是抗病毒药物开发的难点之一。

研究人员在安全靶向病毒关键蛋白方面进行大量研究，如HIV中的整合酶、RNase H、核衣壳蛋白7，乙型肝炎病毒的核糖核酸酶，流感病毒核酸内切酶。这些负责DNA或RNA复制的聚合酶在多种病毒中具有相似的位点，因此是开发广谱抗病毒药物的研究方向。

2.病毒变异与耐药性

病毒，尤其是RNA病毒，具有高突变率，导致靶点药物失效。这一点在抗SARS-CoV-2药物开发中彰显的淋漓尽致。SARS-CoV-2的持续突变一直是人们关注的重点，特别是Omicron突变体的出现，相较于原始毒株，其基因组发生了30多个突变。这些突变增强病毒的传播性和抗药性。病毒非结构蛋白的突变会提升其适应能力，增加感染率，如RdRp上的S759A和V792I等突变导致病毒对瑞德西韦的耐药性。

开发抗耐药性抑制剂是积极应对病毒突变的策略之一。Mpro是病毒生命周期中不可或缺的蛋白水解酶，在冠状病毒中高度保守，且人体内缺乏同源蛋白酶，因此成为抗SARS-CoV-2药物设计的理想靶点。

3.缺乏合适的动物模型

缺乏能够有效表征临床症状的动物模型，也增加了药物研发的难度。抗病毒药物发现并不仅限于设计好的抑制剂，还要证明药物有限，首先是在细胞中，然后是动物模型，最后才是人类。但细胞和动物模型的差异会给病毒研究带来障碍。

不同病毒、甚至同种病毒的不同毒株对药物的敏感性差异巨大。建立更精准的体外模型和动物模型，以及开展严谨的大规模临床试验至关重要。类器官技术的发展则提供了更贴近临床实际模型。

随着构生物学、生物信息学、蛋白质组学和反向遗传学等技术的进步，研究人员对病原体的结构和生命周期有了更深入的理解，显著提高药物研发的速度和成功率。此外，靶向蛋白降解、共价药物、核酸药物等技术的发展，对开发多维度、多靶点药物提供新的解决方案。

义翘神州已自主开发了一系列高质量的抗病毒药物靶点，包括新冠小分子药物靶点RdRp、3CLpro、NSP7、NSP8、NSP10、NSP13 (Helicase)、NSP14 (Exonuclease)、NSP16 (Methyltransferase) 等，以及猴痘、流感、RSV和HIV等的关键靶点，全面支持抗病毒药物开发。

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