西湖大学发表最新Nature Immunology论文

CD8⁺ T 细胞是机体抗肿瘤与抗病毒免疫反应的核心效应细胞，在肿瘤微环境或慢性感染中，长期抗原刺激会使 CD8⁺ T 细胞逐渐进入耗竭状态，同时其表观基因组也会发生广泛变化。然而，高级染色质空间结构是否以及如何参与耗竭 CD8⁺ T 细胞分化，目前尚不清楚。

2025 年 11 月 18 日，西湖大学医学院董晨院士团队（李瑞风、危琨为共同第一作者）在Nature Immunology期刊发表了题为：Analysis of the three-dimensional genome of exhausted CD8⁺ T cells reveals a critical role of IRF8 in their differentiation and functions in cancer的研究论文。

该研究构建了肿瘤特异性耗竭 CD8⁺ T 细胞的染色质空间结构图谱，揭示了转录因子IRF8通过招募结构蛋白 CTCF 重塑染色质空间结构、调节基因表达，进而调控耗竭 CD8⁺ T 细胞分化及抗肿瘤功能。该研究为理解肿瘤耗竭 CD8⁺ T 细胞分化机制提供了新视角，并为开发针对肿瘤的新型免疫治疗策略提供了潜在靶点 。

在这项最新研究中，研究团队揭示了 T 细胞耗竭期间三维基因组发生的广泛变化，具体来说，CD8⁺ T 细胞分化过程中伴随着广泛的染色质空间结构重塑，在耗竭 CD8⁺ T 细胞前体细胞（Tpex）向终末分化的耗竭 CD8⁺ T 细胞（Ttex）分化过程中，其染色质三维结构经历了显著重塑，其中染色质环中有 45% 的结构发生了重组。这些变化与基因的转录调控密切相关，对耗竭 CD8⁺ T 细胞的分化和效应功能至关重要。

该研究进一步确定了IRF8是上述过程中的一种关键转录因子，参与了耗竭 T 细胞分化相关基因的增强子和启动子之间空间邻近性的重新组织。IRF8 的缺乏抑制了耗竭 CD8⁺ T 细胞的分化及其抗肿瘤功能。

从机制上来说，IRF8 的缺失显著影响肿瘤耗竭 CD8⁺ T 细胞的染色质三维结构重组，IRF8 通过招募 CTCF 促进染色质环结构的形成，从而调控 T 细胞耗竭相关的基因表达。

这些结果表明，IRF8 依赖的染色质拓扑结构在耗竭 CD8⁺ T 细胞分化过程中发挥着关键作用，为开发新型癌症免疫治疗策略提供了潜在靶点——通过调控 IRF8 功能，有望增强 CD8⁺ T 细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫应答。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02330-4