Nature子刊：肿瘤预防性疫苗的开发机会和挑战

随着对肿瘤免疫学理解的不断加深，肿瘤预防性疫苗作为一种重要的抗癌工具，逐渐受到越来越多的关注。这种方法是通过诱导针对肿瘤的特异性免疫反应，在肿瘤完全发展之前将其扼杀在早期阶段，从而降低癌症的发生率。癌症预防疫苗的一大优势在于，它可以在接种者的免疫系统尚未因疾病进展或化疗等激进治疗而受损之前，调动一个相对完整的免疫系统发挥作用。例如，针对乙型肝炎病毒（HBV）和人乳头瘤病毒（HPV）等致癌病毒的免疫预防措施，已显著降低了病毒相关癌症的发生率。将这种策略推广到其他癌症领域具有巨大潜力，但同时也面临着重大挑战。围绕现有临床前和临床研究数据，及面临的问题和挑战，稍作分享。

老话说得好，“预防胜于治疗”，健康个体的免疫系统相对完整，未被疾病或治疗药物削弱，免疫预防策略比治疗性策略更具优势。在非肿瘤领域，免疫预防策略已被成功应用于多种疾病的控制，如天花、黄热病和前几年的COVID-19。在肿瘤领域，疫苗多用于疾病发生后的治疗，虽然安全性良好，但临床效果有限。然而，在预防性应用中，针对致癌病毒（如HPV和HBV）的疫苗取得了成功。随着对免疫系统与肿瘤相互作用的深入了解，以及从治疗性肿瘤疫苗中积累的经验，预防性肿瘤疫苗正受到越来越多的关注，并在降低癌症发病率方面展现出巨大潜力。

肿瘤免疫编辑的概念描述了肿瘤细胞与免疫系统从早期到晚期疾病和转移的相互作用，分为三个阶段：清除、平衡和逃逸。在清除阶段（也称为免疫监视），抗原呈递细胞通过吞噬肿瘤物质并激活细胞毒性T细胞反应来清除肿瘤。如果成功，人体将保持无癌状态。然而，肿瘤细胞在免疫选择压力下可能出现免疫系统无法识别的抗原，进入平衡阶段。当肿瘤细胞通过多种机制（如下调抗原呈递机制、表达免疫抑制分子或招募免疫调节细胞）逃避免疫攻击时，逃逸阶段开始。这些机制最终导致免疫系统无法有效清除肿瘤细胞，从而导致癌症的发展。

肿瘤疫苗主要用于辅助治疗或与晚期癌症治疗方案联合使用。然而，由于免疫抑制性肿瘤微环境的存在，这些疫苗的临床效果有限。研究表明，疾病进展与免疫抑制和免疫监视机制受损密切相关。因此，将肿瘤疫苗应用于疾病早期（如平衡阶段）可能是拦截癌症、增强肿瘤识别并重新平衡免疫反应的关键时机。

癌症预防分为三级：一级预防通过减少风险暴露来预防癌症发生；二级预防通过早期检测和治疗癌前病变或早期癌症来阻止疾病进展；三级预防则侧重于管理晚期癌症、预防复发和改善患者生活质量。未来的研究将探讨在这些不同场景下的预防性策略及其成果，并讨论如何设计更有效的预防性疫苗，以扩展其在其他疾病中的应用。下图是对一、二、三级预防人群的分层及疫苗预防的机会。

一级预防

一级预防是指通过减少癌前病变的发生来降低癌症的发病率。在接触已知的致癌因素之前为其接种疫苗，一级预防措施可以显著降低某些癌症类型的发病率。

病毒引起的癌症

癌症免疫一级预防方面，针对病毒诱导的癌症取得了很好的效果。例如，HBV感染是肝细胞癌的已知风险因素。自1981年首个预防性HBV疫苗问世以来，大规模公共疫苗接种使普通人群中肝细胞癌的发病率显著下降，最高降幅达70%。同样，针对HPV的大规模疫苗接种也取得了显著成效。HPV是全球约5%癌症的已知病因，接种疫苗后，HPV感染率在接种4年后降低了93%，对HPV相关癌前病变的保护率超过90%。

不过，预防效果好，不代表治疗效果佳，这是两个不同的概念。事实上，对HPV感染者使用治疗性疫苗的效果比较一般。HPV治疗性疫苗仅能将宫颈上皮内瘤变（由HPV感染引起的癌前病变）的发病率降低22.1%，完全缓解率仅为23.6%。这也提示我们，癌症疫苗应在疾病发生之前或早期使用，以充分发挥其免疫潜力。这一原则不仅适用于病毒诱导的癌症，也应该扩展到非病毒性癌症的预防中。

还有一点，不是所有的病毒诱导的癌症均能通过预防性疫苗降低发病率。比如Epstein-Barr病毒（EBV）、丙型肝炎病毒（HCV）或幽门螺杆菌的预防性疫苗在临床试验中大多失败或进展缓慢。EBV病毒是多种癌症的风险因素，但由于EBV的感染和免疫机制尚未完全明确，这使得疫苗设计难度极大，相关疫苗研究进展缓慢。此外，HCV病毒的高度的遗传变异性和多种基因型（7种主要基因型和众多亚型），不同基因型之间的核苷酸差异高达30%-35%，使得开发一种能够提供广泛保护的疫苗变得极为困难。幽门螺杆菌具有多种免疫逃逸机制，使其能够在宿主体内长期生存并引发慢性感染，疫苗预防效果减弱。

无论如何，流行病学研究和模型预测显示，未来针对这些病原体的有效预防措施将显著降低感染率、癌症发病率和医疗成本。当然，仍需进一步研究以解决上述挑战。

原癌基因作为癌症预防的潜在靶点

原癌基因是癌症预防性疫苗研究的另一重要方向，被认为是癌症一级预防中非常有前景的一类抗原。原癌基因编码参与细胞生长和分化的细胞内调节蛋白（如蛋白激酶）、生长因子及其受体。原癌基因的遗传改变（如点突变、染色体重排、基因扩增或缺失）可能导致编码蛋白的异常激活或过表达，从而引发细胞生长和分化的改变，最终导致肿瘤形成。一旦发生遗传改变，原癌基因便成为癌基因，积极参与癌症的发生。与病毒相关癌症不同，非病毒性癌症的预防性疫苗开发面临的主要挑战是缺乏类似病毒抗原的靶点。然而，由于原癌基因在癌症发生过程中起关键作用，它们通常在疾病早期出现，并在某些肿瘤类型中高表达，有时甚至在多种癌症中表达。这使得原癌基因无需对每个患者进行个性化识别，成为大规模疫苗接种的理想靶点。

治疗性疫苗方面，针对癌基因突变的治疗性疫苗研究主要集中在胰腺癌和结直肠癌患者中，且在免疫反应良好患者与无反应患者中，显示出统计学意义的生存改善。

预防性疫苗方面，有研究在动物肺癌模型中评价了一种针对突变型和野生型KRAS的多肽疫苗，发现能够显著减少肿瘤负荷（>80%），并且超过20%的动物从未发展出疾病。并且，该疫苗与ACAT1抑制剂avasimibe联用，通过增强肿瘤特异性CD8+细胞毒性T细胞的效应功能，进一步改善抗肿瘤效果。重要的是，这些研究中的肽序列与人类具有100%的同源性，支持这种策略未来的临床使用。目前，针对KRAS突变的多肽疫苗正在进行临床研究（NCT05013216），用于预防有家族史或胚系突变检测风险但尚未发病的潜在胰腺癌患者群体。可能会有人有疑问，我怎么知道自己未来会不会得肿瘤，肿瘤预防性疫苗有什么应用场景呢？目前主要针对暴露肿瘤高风险因素的人群，如吸烟人群、有肿瘤高发家族史人群或者基因检测有特定高风险致癌突变的人群等。

针对高危人群的癌症预防性疫苗研究

近年来，一些开创性的研究开始探索癌症疫苗在高危人群中的预防能力。这些人群因生活习惯（如重度吸烟者）或遗传易感性（如携带BRCA1突变的患者易患三阴性乳腺癌，或Lynch综合征患者易患结直肠癌）而处于癌症高发风险中。

Lynch综合征是一种特定的遗传性疾病，由DNA错配修复（MMR）基因（如MSH2、MSH6、PMS1、MLH1、MSH3和PMS2）的突变引起。这些基因突变导致移码突变的积累，进而引发新抗原表达，最终常导致结直肠癌或子宫内膜癌的发生。这些新抗原的序列具有可预测性，因此已被用于多价预防性疫苗的开发。Vilar-Sanchez团队目前正在开展一项Ib/II期临床试验（NCT05078866），测试一种包含209种新抗原的疫苗在Lynch综合征患者中的疗效。

肿瘤相关抗原（TAA）是一类在癌细胞中过表达但在正常组织中也存在的抗原。由于这种非特异性表达，TAA容易受到中枢和外周免疫耐受的影响，导致TAA特异性T细胞耗竭。然而，其中一些抗原在肿瘤发生和癌症进展中起关键作用，并在多种癌症中持续表达，使其成为大规模疫苗接种策略的潜在理想靶标，尤其是在突变负荷较低的肿瘤中。一项I期临床试验（NCT04367675）正在携带BRCA1或BRCA2突变的健康个体中开展，因为他们患癌症（如三阴性乳腺癌）的风险较高。该研究旨在证明健康个体中诱导癌症抗原特异性免疫反应可以降低未来患癌症的风险。疫苗由编码选定TAA的DNA和作为佐剂的IL-12组成。

另一项正在进行的I期临床试验（NCT04674306），同样是研究预防性疫苗在携带BRCA1和BRCA2突变的健康个体中的效果。该疫苗采用的是α-乳清蛋白，该抗原是组织特异性的自身蛋白，在成年人中因自然老化过程而消失，但在恶性细胞中仍保持表达。因此，几乎没有或很低的自身免疫风险。

二级预防

二级预防针对可能已经存在癌前病变或早期癌症的患者，在癌症尚未出现明显症状之前，通过早期发现、早期诊断和早期治疗，阻止癌症的进一步发展。比如乳腺X线检查（钼靶）和乳腺超声，可提高早期乳腺癌的检出率。通过HPV检测和宫颈脱落细胞涂片（Pap smear）检查，能有效发现宫颈癌前病变。采用大便潜血试验、肛门指诊和结肠镜检查，可用于结肠癌早期筛查。低剂量螺旋CT可用于高危人群（如长期吸烟者）的肺癌筛查。通过血清前列腺特异性抗原（PSA）检测，进行前列腺癌早期筛查。尤其是有癌症家族史、长期暴露于致癌环境或存在癌前病变的高危人群，二级预防更有必要。

结直肠癌和胰腺癌：MUC1

Finn团队及其他团队的开创性工作发现，TAAs存在于癌前病变中，并可有效诱导保护性免疫反应，阻止疾病进展。例如，黏蛋白1（MUC1）是一种正常存在于健康上皮细胞中的蛋白质，但在多种肿瘤和癌前病变（如高危结肠息肉和高级别胰腺上皮内癌变）中异常表达和高度糖基化，并可能进展为结直肠癌和胰腺腺癌。由于MUC1过表达与恶性转化风险增加相关，早期临床研究已评估MUC1疫苗在癌前病变患者中的安全性和可行性。首个二级预防的人类临床试验显示，对有晚期腺瘤（结肠癌的重要癌前病变）病史的个体使用MUC1肽疫苗治疗，可诱导高水平的抗MUC1 IgG抗体和持久的免疫记忆，且在一半受试者中未观察到毒性。随后的Ⅱ期临床试验也证实，MUC1特异性免疫反应在接种疫苗的晚期腺瘤患者中被有效诱导。尽管在腺癌复发率方面安慰剂组与治疗组之间无显著差异，但两组间观察到38%的绝对差异（安慰剂组为66%），接近显著性（P=0.08）。研究者推测缺乏统计学显著性可能与疫苗接种时间不同有关。

不过，MUC1疫苗在晚期癌症患者的辅助治疗中的临床获益非常有限，且诱导的MUC1特异性免疫反应欠佳。可能与晚期肿瘤的免疫抑制性肿瘤微环境以及化疗对免疫系统功能的破坏有关。尽管如此，由于MUC1在多种疾病中的广泛表达及其在癌症进展中的关键作用，它仍被认为是一个有前景且优先级高的靶抗原。

乳腺癌：HER2

人表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌细胞中过表达，是预后不良的标志，但在50%的乳腺癌前病变（导管原位癌，DCIS）中也高度表达。因此，针对HER2的疫苗已在早期疾病状态（DCIS）患者中进行测试，以研究其安全性、免疫原性及降低乳腺癌发病风险的能力，目前已有若干已完成和正在进行的临床研究。总体结果显示，用装载HER2多肽的树突状细胞进行疫苗接种可诱导HER2特异性免疫反应，并在25%~50%的受试患者中观察到临床获益，甚至达到完全缓解。重要的是，在一项近期研究中，DCIS的完全缓解率高于浸润性乳腺癌，这是另一个证明TAAs可被有效靶向用于癌症免疫预防的概念验证性实例，应进一步探索。下表是对在研的肿瘤免疫预防临床试验的总结。

其他情况

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型低级别胶质瘤是主要发生在年轻人中的中枢神经系统生长缓慢的肿瘤，有超过50%的风险恶性转化为高级别胶质瘤（HGG）。该疾病被认为无法治愈。疫苗，特别是针对HGG相关抗原的疫苗，可能为预防高级别转化提供一种安全有效的方法。

冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是一种无症状的浆细胞克隆性增殖，最终可能进展为多发性骨髓瘤。SMM是一种进展缓慢且无临床症状的浆细胞疾病，尚缺乏可用治疗方法，仅简单地进行医学观察和密切监测。一些正在进行的临床研究（如NCT03937635和NCT02886065）正在研究来那度胺与其他药物方案联合在SMM患者中的保护效力，其中包括预防性疫苗。这些研究要么针对多发性骨髓瘤中存在的已知TAAs，要么针对从SMM患者的骨髓活检和血液样本中衍生的新抗原。

三级预防

三级预防（Tertiary Prevention）是指对已确诊的患者采取及时、有效的治疗措施，以防止病情恶化、预防并发症和伤残，同时促进功能恢复和心理康复。在癌症治疗中，三级预防主要涉及对晚期癌症患者的辅助治疗，旨在延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并提高生活质量。

癌症治疗性疫苗在三级预防中的应用

癌症治疗性疫苗主要用于辅助治疗，尤其是在手术和标准治疗后用于清除微小残留病灶。目前，基于树突状细胞和肽段的疫苗是最常见的治疗性疫苗类型。近年来，新型抗原递送平台（如病毒载体DNA、mRNA纳米颗粒等）正在研究中，并显示出有希望的结果。

靶向抗原方面，黑色素瘤相关抗原（MAGE）家族的肽段是最常见的靶点，其他还包括MUC1、WT1抗原和自体肿瘤裂解物。此外，一些临床试验也开始关注新抗原（neoantigens），但由于其复杂的鉴定过程和个体化需求，应用相对较少。

治疗性疫苗的进展

目前，唯一获得FDA批准的树突状细胞治疗性疫苗是sipuleucel-T，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。该疫苗通过将外周血单核细胞与前列腺酸性磷酸酶和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）孵育制备，可延长中位生存期4.1个月。

尽管治疗性疫苗在安全性方面表现出色，并能诱导癌症特异性免疫反应，但其在PFS和OS方面的疗效仍有限。近年来，疫苗与其他免疫治疗（如免疫检查点抑制剂、化疗、放疗等）的联合应用显示出一定的协同效应，但临床疗效仍不理想，进入Ⅲ期临床试验的疫苗较少。

未来挑战

客观讲，癌症预防疫苗在癌症预防方面具有巨大潜力，但距离临床成功和上市还有距离，仍面临诸多挑战。

安全性挑战

首先，根据Hippocratic rule誓言“首先不伤害”（“first do no harm”）的原则，治疗健康或无症状个体的安全性是关键问题。健康个体（即使存在高危因素）与晚期癌症患者的耐受性有明显差异。这点比较容易理解，健康人毕竟还未确诊肿瘤，类似接种预防感染的疫苗，对疫苗的安全性要求较高。

临床试验设计的挑战

在高危人群中，肿瘤的发生率较低，且自发缓解较为常见。因此，试验需要招募足够数量的参与者，并设置适当的对照组，以获得有意义且可比较的结果。此外，这些研究应定义可实现的终点，以加速该领域的进展。由于没有单一终点能够完全表征疾病预防，因此需要考虑多种替代终点，例如评估治疗后免疫环境的变化、观察疫苗接种后的多功能性T细胞反应，以及在适当时间节点评估癌前病变的清除。

抗原选择的挑战

开发效力强大的预防性疫苗的关键是抗原的选择。靶向抗原应确保疾病特异性，以避免非靶向效应，同时确保疾病控制。例如，MUC1和HER2等TAAs在早期临床试验中显示出有希望的结果，但需要对癌前病变中的抗原谱进行深入的组学分析，以确定关键的免疫优势表位和疾病控制抗原。此外，多价疫苗可能通过避免肿瘤逃逸机制（如抗原丢失或下调）来提高疗效。

新抗原和疫苗技术的探索

未来的研究还应评估靶向原癌基因的可行性。这些抗原在癌症发生早期出现，且不易丢失。例如，RAS和RAF突变等原癌基因尚未在预防性疫苗中进行测试。此外，基于免疫基因组学的方法，通过下一代测序和生物信息学工具检测和预测新抗原，已成为当前治疗性疫苗研究的金标准。

预防性疫苗的个体化和靶向策略

未来疫苗干预可能需要根据个体特征和人群分层进行定制，以实现更精准的癌症预防。例如，吸烟者和非吸烟者的肺癌在组织学和遗传特征上差异显著，甚至被认为是两种不同的疾病。因此，风险分层和抗原靶向需要根据特定人群进行评估和定制。

疫苗设计和佐剂的优化

成功的疫苗递送机制、最佳佐剂和临床相关剂量是提高疫苗安全性和有效性的关键。例如，mRNA技术在新冠疫苗中的成功应用表明，其在癌症免疫预防中具有潜力。此外，已获得许可的佐剂（如明矾、MF59或卡介苗）可为癌症疫苗预防提供有效的解决方案。

疫苗接受度和公众教育

即使开发出有效的疫苗配方，大规模生产和公众接受度仍然是需要解决的实际问题。例如，HPV疫苗的成功推广表明，教育视频、公告培训和专业医护人员的适当咨询可以显著提高疫苗接受度。

引自：Vaccines for cancer prevention:exploring opportunities and navigating challenges

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