斯贝利单抗3期试验揭示：治疗12个月内IgAN患者尿蛋白显著减少54.3%

IgA肾病（IgAN）是一种进展性、免疫介导的原发性肾小球疾病，也是导致慢性肾脏病的主要病因[1]。增殖诱导配体（APRIL）被认为是IgAN发病机制的关键驱动因子，主要在B细胞和浆细胞中表达，可促进IgA和致病性半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的产生。斯贝利单抗是一种人源化IgG2单克隆抗体，可选择性结合并抑制APRIL，从而发挥疗效[2]。2期ENVISION研究已经证实，斯贝利单抗每4周一次治疗12个月，可减少尿蛋白、维持肾功能、抑制血清APRIL水平并降低Gd-IgA1水平，且安全性良好[2]。VISIONARY研究是迄今为止全球规模最大、人数最多的IgAN 3期临床试验，旨在评估斯贝利单抗联合支持治疗对IgAN患者肾功能的保护作用[3]。近期，VISIONARY试验的中期分析结果已在《The New England Journal of Medicine》期刊（IF=96.2）上正式发布[4]，现整理研究要点，以飨读者！

【研究方法】

VISIONARY研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的3期临床试验，在31个国家的240个研究中心开展，患者按1:1随机分配至每4周一次接受400mg斯贝利单抗皮下注射（SC）或安慰剂SC治疗，共26次给药。纳入标准为：

• 经活检确诊为IgAN的成年患者。

• 筛查时24小时尿蛋白/肌酐比值(UPCR-24h)≥0.75g/g或24小时尿蛋白排泄量≥1.0g/d。

• 估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min/1.73m²。

• 筛查前接受至少3个月的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗的患者。

中期分析的研究终点及评估指标包括：

• 主要疗效终点为9个月时UPCR-24h较基线的变化。

• 关键次要终点为eGFR年下降率（基于24个月的数据，暂未公布），其他次要终点包括安全性事件和药效学标志物（血清IgA、IgG、IgM水平较基线的变化）。

• 探索性终点包括12个月时UPCR-24h的变化、尿蛋白/肌酐比值（UPCR）的变化、血尿、血清Gd-IgA1水平、游离APRIL血清浓度以及尿蛋白缓解（总尿蛋白

【研究结果】

基线特征

此次中期分析共纳入510例患者（259例接受斯贝利单抗治疗，251例接受安慰剂治疗），其中320例完成了9个月的评估（斯贝利单抗组152例，安慰剂组168例）。两组患者的基线特征相似，与整体试验人群一致。患者中位年龄42岁，男性占比62.5%，亚洲人群占比59.1%，平均eGFR为63.4ml/min/1.73m²，中位UPCR-24h为1.25g/g，从首次肾活检到随机化的中位时间为1.5年。此外，分别有97.5%和40.0%的患者在入组前使用过ACEI/ARB和SGLT2i治疗。

疗效结果

▶斯贝利单抗治疗9个月显著降低尿蛋白，疗效可持续至12个月

研究显示，斯贝利单抗可显著降低患者UPCR-24h水平。9个月（40周）时，斯贝利单抗组患者UPCR-24h较基线降低50.2%，而安慰剂组升高2.1%，校正后较安慰剂组显著降低UPCR-24h达51.2%（95%CI：42.9-58.2，P）；12个月（52周）时，斯贝利单抗组较基线降低56.6%，安慰剂组降低5.1%，组间差异达54.3%（95%CI：46.4-60.9，P（图1）。

图1 斯贝利单抗治疗后UPCR-24h较基线的变化

此外，斯贝利单抗还可快速且持续降低患者UPCR水平。斯贝利单抗组与安慰剂组的UPCR在8周时即观察显著差异，并持续至12个月。9个月时，斯贝利单抗组UPCR较基线降低45.6%，安慰剂组升高14.4%，组间差异为52.4%（95%CI：42.7-60.5）。UPCR与UPCR-24h的疗效评估结果一致。

图2 斯贝利单抗治疗52周，UPCR自基线的变化

▶亚组分析：斯贝利单抗在不同IgAN人群中的疗效一致

预设亚组分析显示，斯贝利单抗降尿蛋白的疗效在所有预先设定的亚组中均保持一致，与患者年龄、种族、性别以及基线是否使用SGLT2i等因素无关。无论患者基线时尿蛋白水平及eGFR水平如何，与安慰剂相比，斯贝利单抗均可显著降低IgAN患者UPCR-24h水平。

图3 治疗9个月时，斯贝利单抗在不同亚组中的疗效

▶斯贝利单抗可助力IgAN患者实现尿蛋白缓解，改善血尿

治疗12个月时，斯贝利单抗组达到尿蛋白缓解（总尿蛋白g/d）的IgAN患者比例高达34.3%。此外，斯贝利单抗可减少血尿患者比例。基线时，斯贝利单抗组78.3%和安慰剂组70.8%的患者存在血尿。48周时，斯贝利单抗组血尿比例降至19.8%，而安慰剂组仍有69.0%的患者存在血尿（图4）。

图4 斯贝利单抗治疗后实现尿蛋白缓解及血尿改善的患者比例

▶ 斯贝利单抗治疗12个月，可改善IgAN生物标志物水平

治疗12个月时，斯贝利单抗组IgAN患者的血清Gd-IgA1及APRIL水平均降低。与基线相比，斯贝利单抗组患者血清Gd-IgA1水平下降67.1%，APRIL水平下降95.8%（图5）。

图5 斯贝利单抗治疗12个月，患者血清Gd-IgA1及APRIL自基线的变化

此外，斯贝利单抗组IgAN患者的总血清IgA、IgG和IgM水平均降低。斯贝利单抗组患者总血清IgA、IgG和IgM水平分别下降68.8%、35.0%、74.5%。而安慰剂组各生物标志物无明显变化。

安全性结果

斯贝利单抗在IgAN患者中整体安全性良好。安全性评估纳入了510例患者，斯贝利单抗治疗9个月，不良事件发生率与安慰剂组相似，大多数不良事件为轻至中度，无死亡报告（表1）。

表1 安全性特征汇总

结语

IgAN作为全球最常见的原发性肾小球疾病，其治疗面临严峻挑战。即使积极给予支持治疗，患者仍会在诊断后10-15年内进展至肾衰竭[5]。而如今，靶向APRIL的斯贝利单抗凭借扎实的临床证据和明确的治疗优势，为患者带来新希望。VISIONARY试验的中期分析揭示了斯贝利单抗的最新数据，展现了其在IgAN中的显著疗效与广泛适用性。斯贝利单抗不仅能够显著降低患者尿蛋白，还能大幅降低IgAN的关键致病标志物水平，从发病机制源头遏制疾病进展。

此外，2025年美国肾脏病学会（ASN）年会不仅同步公布了VISIONARY试验12个月的数据，还预告了美国食品药品监督管理局（FDA）将于2025年11月28日批准斯贝利单抗在美国上市[5]。这不但表明斯贝利单抗将惠及更多IgAN患者，也预示着IgAN的治疗将从传统支持性疗法迈入靶向病因治疗的新时代。

参考文献

1.Pattrapornpisut P, Avila-Casado C, Reich HN. IgA Nephropathy: Core Curriculum 2021. Am J Kidney Dis. 2021 Sep;78(3):429-441.

2.Mathur M, Barratt J, Chacko B, et al; ENVISION Trial Investigators Group. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20-31.

3.Perkovic V, Jonathan B, Richard A, et al. Sibeprenlimab for Patients With IgA Nephropathy: Results From a Prespecified Interim Analysis of the Phase 3 VISIONARY Study.https://era-congress.virtualmeeting.org/programme/presentation/505077.2025ERA

4.Perkovic V, Trimarchi H, Tesar V, et al. Sibeprenlimab in IgA Nephropathy - Interim Analysis of a Phase 3 Trial. N Engl J Med. 2025 Nov 8.

5.Perkovic V, Jonathan B, Richard A, et al. Sibeprenlimab for the Treatment of lgAN: VISIONARY Phase 3 Interim and Prespecified Subgroup Analyses. SA-OR086.2025ASN.

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