北京协和医院联合药物所专家发现系统性红斑狼疮相关肺动脉高压重要遗传因素

近日，北京协和医院风湿免疫科曾小峰主任医师、李梦涛主任、赵久良副主任团队与中国医学科学院药物研究所杜冠华教授团队合作在The Innovation（IF: 25.7）在线发表原创性论著。研究首次通过大样本遗传分析发现TRAF5基因罕见编码变异在系统性红斑狼疮相关肺动脉高压患者中显著富集，深入揭示了其通过引起内皮细胞功能障碍促进肺动脉高压发生发展的关键机制，为该疾病患者早期预警及治疗提供了新思路。

肺动脉高压（PAH）是系统性红斑狼疮（SLE）最危险的并发症之一，起病隐匿、预后极差。本研究依托中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）的前瞻性队列，通过全外显子组测序分析，在241例SLE-PAH患者、736例SLE非PAH患者及996例健康对照中展开遗传学研究。基因负荷分析显示，TRAF5基因的罕见有害变异在SLE-PAH患者中显著富集（3.78%），显著高于SLE非PAH组（1.37%）和健康对照组（1.13%）。这些变异包括剪切位点突变、移码突变和错义突变。体外实验证实，这些变异导致TRAF5蛋白表达下降或功能丧失。

为阐明TRAF5在疾病发生中的作用，团队构建了TRAF5基因敲除小鼠，并采用姥鲛烷联合低氧的双诱导方式建立SLE-PAH模型。结果表明，TRAF5敲除小鼠在建模过程中生存率显著下降，其典型PAH病理改变加重。肺组织单细胞RNA测序进一步揭示，TRAF5缺失导致动脉内皮细胞中凋亡基因上调、BMP信号活性下调。在细胞层面，肺动脉内皮细胞中敲低TRAF5可导致细胞功能受损，并破坏BMP/TGF-β信号平衡。而内皮特异性TRAF5过表达则能缓解模型小鼠的肺动脉高压表型，显示出其潜在治疗价值。

▲ 基于CSTAR队列，团队发现TRAF5变异介导肺血管内皮功能障碍加重SLE-PAH

本研究首次确立TRAF5罕见变异为SLE-PAH的重要遗传风险因素，并从动物模型、单细胞测序到细胞实验多层面系统阐明其通过BMP/TGF-β信号通路介导内皮功能障碍的机制，为SLE-PAH的早期预警提供了新型生物标志物，也为靶向治疗策略的开发奠定了理论基础。

本研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金以及中央高水平医院临床科研专项等项目的支持。赵久良、李梦涛、曾小峰为共同通讯作者，邓小月、钱君岩、王迁为共同第一作者。