温州医科大学×天津大学合作，开发阿尔茨海默病新疗法

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。细胞外淀粉样斑块、神经原纤维缠结、神经炎症以及神经元丢失是阿尔茨海默病神经病理学的特征。

β-淀粉样蛋白（Aβ）是淀粉样斑块的主要成分，它是通过 β-分泌酶 BACE1 和 γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）进行连续切割而产生的。APP、BACE1 和 γ-分泌酶的失调会增加 Aβ 的生成，而小胶质细胞的功能障碍会降低对 Aβ 的清除，从而导致 Aβ 的沉积。Aβ 沉积的增加反过来会激活小胶质细胞，促进大量促炎细胞因子的分泌。

肠道微生物群及其代谢物的失调在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中发挥着关键作用。丁酸（Butyrate）是一种短链脂肪酸（SCFA），主要由肠道细菌通过膳食纤维的发酵产生，具有多种生理功能，包括调节肠道健康、抗炎和神经保护作用。近年来，研究发现丁酸在大脑健康及神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病）中可能发挥有益作用。提高丁酸的生物利用度，对于其临床应用至关重要。

2025 年 11 月 17 日，温州医科大学/瓯江实验室吴伊丽教授团队与天津大学黄鹤教授团队合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Engineered butyrate-producing yeasts mitigate Alzheimer-associated phenotypes 的研究论文。

该研究开发了一种基因工程改造的产丁酸酵母菌菌株——J17，其能够恢复阿尔茨海默病模型小鼠的丁酸缺乏，缓解阿尔茨海默病相关表型（包括缓解认知缺陷、减轻 Aβ 沉积、改善小胶质细胞过度活化和神经炎症等）。

在这项最新研究中，研究团队首先证实了阿尔茨海默病模型小鼠的血液和大脑中丁酸水平显著降低，这与人类阿尔茨海默病患者中的情况一致。

为了实现丁酸的持续补充，研究团队开发了一种工程化产丁酸酿酒酵母菌株——J17，这是一种酵母益生菌，它可能通过丁酸盐补充和宿主益生菌功能的协同作用来缓解阿尔茨海默病的表型。

结果显示，J17 菌株给药，可恢复阿尔茨海默病小鼠血液和大脑中的丁酸缺乏，且能够恢复阿尔茨海默病小鼠的认知障碍，挽救其学习和记忆缺陷。研究团队进一步证实，J17 菌株通过抑制 BACE1 介导的 APP 蛋白的 β-切割来减少 Aβ 斑块的形成和 Aβ42 的生成。此外，J17 菌株还能够减轻阿尔茨海默病模型小鼠的小胶质细胞过度活化和神经炎症，从而通过促进小胶质细胞介导的 Aβ 清除来降低 Aβ 水平和沉积。

该研究还发现，J17 菌株改变了阿尔茨海默病模型小鼠的肠道微生物群，并降低了炎症和神经毒性相关的代谢物。这表明 J17 有利于维持阿尔茨海默病模型小鼠的肠道健康环境，这可能有助于减轻与阿尔茨海默病相关表型。

总的来说，该研究证实了 J17 菌株能够恢复阿尔茨海默病模型小鼠的丁酸缺乏和认知缺陷，减轻 Aβ 沉积，改善小胶质细胞过度活化和神经炎症，改变肠道微生物群并降低炎症和神经毒性相关的代谢物。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02474-7