Cardiovasc Res｜张雁惠团队揭示血管衰老的新靶点

近年来不断加重的老龄化趋势给全球造成了严重的健康和经济负担。血管老化是多器官衰老和功能障碍的始发因素，内皮细胞衰老在血管老化进程中发挥核心作用，发生于血管老化的早期阶段。富含亮氨酸重复蛋白8A (LRRC8A)，又称SWELL1，是维持内皮细胞功能和细胞体积稳态的关键调节因子，后者的失衡与细胞衰老过程密不可分。此外，LRRC8A在多种肿瘤中调节控制细胞衰老的关键分子p53信号。然而目前，关于LRRC8A在血管衰老领域的研究是完全空白的。

近日，厦门大学/厦心医院张雁惠团队在国际心血管顶级期刊Cardiovascular Research杂志在线发表了题为Endothelial LRRC8A Delays Vascular Ageing in Natural and Accelerated Ageing Mouse Models的研究论文，报道LRRC8A在延缓血管衰老中的关键作用，阐明LRRC8A作为内皮细胞AMPK-SIRT1轴的新调节器调控内皮衰老的深层机制。

首先，作者发现自然老龄及加速衰老小鼠主动脉中LRRC8A表达丰度明显降低。为进一步探讨老年主动脉中LRRC8A降低的的细胞来源，作者对人类、食蟹猴和小鼠主动脉的单细胞RNA-seq数据进行分析发现，主动脉中内皮细胞的LRRC8A表达丰度最高，且老年主动脉中LRRC8A阳性的内皮细胞比例明显下降。进一步实验验证了LRRC8A在多种衰老的内皮细胞中均呈下降趋势，提示LRRC8A与血管衰老密切相关。

为了确认内皮LRRC8A在血管衰老中的作用，作者利用内皮细胞LRRC8A特异性基因敲除小鼠构建加速衰老动物模型，发现敲除内皮LRRC8A会加速小鼠的血管及全身衰老。为进一步阐明内皮LRRC8A缺陷如何加重血管衰老，作者通过单细胞和转录组测序的综合分析和实验验证表明，内皮LRRC8A通过对抗细胞衰老和氧化应激来调控血管衰老。

为了进一步探究分子机制，作者对转录组测序数据进行了GO/KEGG通路富集分析，结果显示差异表达基因（DEGs）主要富集在SIRT1、AMPK、p53和FOXO信号通路。作者通过体外磷酸化等实验证实了LRRC8A对AMPK-SIRT1的正向调节作用，并进一步利用核质分离实验表明LRRC8A以AMPK依赖的方式促进SIRT1的核穿梭，进而发挥抗氧化、抗细胞周期、抗细胞衰老的作用。

图3. 内皮LRRC8A缺失导致氧化应激、细胞周期阻滞、细胞衰老

由于作者证实内皮细胞中SIRT1细胞浆到细胞核的穿梭减少是LRRC8A缺失诱导的血管衰老发生的核心事件，因此接下来研究人员向衰老小鼠口服SIRT1的特异性激动剂SRT1720。结果显示SIRT1激动剂阻断了内皮细胞LRRC8A缺失诱导的血管衰老进展。

最后，作者进行了AAV9驱动的靶向内皮基因疗法，将自然老龄小鼠的内皮细胞LRRC8A特异性过表达。发现内皮LRRC8A过表达在全身、组织器官及分子水平均延缓了小鼠生理性衰老的进展。

综上所述，本研究提供了第一个证据支持LRRC8A作为内皮细胞AMPK-SIRT1轴的新调节器，并阐明了LRRC8A在血管衰老进展中发挥的重要保护作用。鉴于目前已有的抗衰老药物尚不成熟，人们对衰老的干预措施更多停留在生活方式改变和饮食调节层面，靶向LRRC8A是治疗血管衰老和年龄相关慢性病的一种有前景的策略。

厦门大学/厦心医院王焱、揭领军、张雁惠教授为本文的共同通讯作者，博士研究生庞靖龙、副研究员潘磊、副研究员沈畏为本文的共同第一作者。

原文链接：https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article-abstract/doi/10.1093/cvr/cvaf212/8316292?redirectedFrom=fulltext

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