NBE | 杨勇/王文广/左曙光/胡一桥合作构建特异性标记乙型肝炎病毒表面抗原的通用型肿瘤疫苗系统

肿瘤疫苗通过强化免疫系统的特异性与记忆性以定向清除肿瘤细胞，被视为精准治疗的重要方向。近五年虽有百余项临床试验获批推进，但实体瘤总体疗效仍受限：其一，肿瘤抗原（含新生抗原）免疫原性偏低且表达高度异质，难以诱导足量效应T细胞，易致抗原阴性克隆扩张；其二，抑制性的肿瘤微环境（TME）促使T细胞功能耗竭并削弱杀瘤活性，增加治疗耐受。免疫检查点抑制剂可部分缓解TME，仍难彻底克服。相较之下，微生物来源抗原免疫原性强且高度保守，能稳定诱发持久免疫。更加重要的是，即使在TME内，针对微生物抗原的记忆T细胞依然具备有效清除能力。

针对上述治疗瓶颈，2025年11月17日，中国药科大学杨勇/王文广、柳州市柳铁中心医院左曙光、南京大学胡一桥共同通讯在Nature Biomedical Engineering在线发表题为“HBsAg-tagged tumour vaccine system eliminates solid tumours through virus-specific memory T cells”的研究论文。杨勇教授团队王文广课题组在近十年围绕溶瘤微生物（细菌、病毒等）的系统研究基础上（Nature Biomedical Engineering, 2022；Nature Communications, 2019；Journal of Controlled Release, 2025），发现病毒或细菌特异性的记忆T细胞能够在TIME中持续保持高度效应功能，不易发生耗竭。基于这一重要发现，研究团队构建了特异性标记乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的通用型肿瘤疫苗系统（HBsAg-tagged tumour vaccine system, H-TVAC）。该体系通过将肿瘤细胞“病毒样”化，使其表达高免疫原性的HBsAg，从而动员并重定向机体内长期存在的HBV特异性记忆T细胞，实现对肿瘤的精准识别与高效裂解，并进一步诱导表位扩展和持久的抗肿瘤免疫记忆。

该研究团队精心构建了以乙肝病毒表面抗原（HBsAg）为通用标签的疫苗体系。该体系采用mRNA-LNP疫苗平台，免疫小鼠后可诱导产生强劲的HBsAg特异性CD8+T细胞应答，并形成持久的免疫记忆。值得注意的是，与传统重组乙肝疫苗相比，mRNA疫苗诱导的细胞免疫反应更为强烈和持久。同时，研究团队构建了TK缺失的重组痘苗病毒VV-H，该病毒能够在肿瘤细胞内选择性复制并高效表达HBsAg，实现肿瘤细胞的特异性标记。体外实验证实，来自mRNA-H免疫小鼠的脾细胞能够以效靶比依赖的方式，高效裂解VV-H标记的B16、MC38与CT26等多种肿瘤细胞，完整形成了"预先建立免疫记忆—肿瘤特异性打标—记忆T细胞精准清除"的免疫闭环。

其次，研究在多种实体瘤模型中系统验证了H-TVAC的治疗效果与免疫机制。在B16-OVA黑色素瘤模型中，采用"mRNA-H免疫→皮下接种肿瘤→瘤内注射病毒"的治疗方案，显著抑制了肿瘤生长。流式细胞分析显示治疗终点时瘤内CD4+与CD8+T细胞比例显著升高，而去除CD8+T细胞后疗效完全丧失，证明其作用主要依赖于CD8+T细胞。与此同时，瘤内病毒复制促进了树突状细胞的浸润与激活，通过抗原交叉递呈引发了内源性肿瘤特异性免疫，表现为OVA肽刺激后IFN-γ斑点数量显著增加。在B16-HBsAg、B16-Neo与B16-OVA模型的系统比较中，H-TVAC组展现出最优的抑瘤效果，引流淋巴结中CD80+CD86+DC比例显著升高，瘤内颗粒酶B+CD8+、IFN-γ+CD8+T细胞比例较新抗原疫苗组提升数十倍。特别重要的是，用突变新抗原肽刺激后IFN-γ斑点信号显著增强，证明出现了向突变新抗原的表位扩散。在MC38结直肠癌模型中，H-TVAC实现了33.3%的完全缓解率，免疫荧光定量显示瘤内CD8+与CD4+T细胞显著增加，并且成功诱导出了针对MC38突变新抗原的特异性免疫记忆。

最后，研究进一步证明了H-TVAC在低免疫原性肿瘤及临床拟态模型中的广谱治疗潜力。在4T1乳腺癌模型中，H-TVAC不仅抑制原发瘤生长、降低复发率，还显著减少肺转移灶，将长期生存率提升至80%。在CT26结肠癌模型中，治愈小鼠在术后第106、141、167天三次肿瘤再攻击中均实现100%保护，提示形成了持久的免疫记忆。机制上，来自治愈小鼠的脾细胞对CT26肿瘤细胞的特异性裂解能力显著增强，在CT26突变新抗原、HBsAg与痘苗病毒多肽刺激下，IFN-γ斑点数量显著升高，进一步证实了肿瘤特异性免疫与表位扩散的成功建立。此外，在B16F10双侧瘤、已建立肿瘤模型以及高侵袭性原位H22肝癌等更具临床意义的模型中，H-TVAC均表现出显著的抑瘤效果与生存获益，并展现出与anti-PD-1联用的协同潜力，彰显了该策略的广谱性和临床转化价值。

图1.通用型肿瘤疫苗H-TVACVS肿瘤新抗原疫苗优势对比示意图

综上，本研究创新性地开发了基于微生物抗原标记的通用型肿瘤疫苗平台H-TVAC(图1）。该平台通过高免疫原性的微生物抗原预先建立记忆T细胞池，再利用溶瘤病毒实现肿瘤原位标记，巧妙突破了实体瘤免疫抑制微环境的限制。其独特优势在于既能快速启动记忆T细胞介导的精准杀伤，又能通过抗原交叉递呈和表位扩散诱导持久、广谱的抗肿瘤免疫，有效解决了传统肿瘤疫苗免疫原性低、易受微环境抑制等难题。该研究为实体瘤免疫治疗提供了全新的思路和方法，具有重要的理论意义和临床转化价值。

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01555-w

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