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电化学精准调控芳烃烷基化反应：实现高选择性脱芳香化与C–H键官能化

芳烃及其杂环类似物是物理科学领域的基础原料，在众多合成转化中扮演着核心角色。其中，芳烃的脱芳香化反应能将高度惰性的平面分子转化为三维立体结构，极大地丰富了复杂分子骨架的构建途径。然而，克服芳烃固有的芳香稳定性，并精确控制反应中的化学选择性、区域选择性和立体选择性，一直是该领域面临的长期挑战。传统方法如Birch还原，尽管经典，但通常依赖于低温、液氨和易燃碱金属等苛刻条件，且存在化学选择性差和后处理繁琐等问题。

近日，哈尔滨工业大学（深圳）夏吾炯教授、郭林教授和宁波东方理工大学朱宸副教授合作，成功开发出一种高度可控且可切换的电化学烷基化策略，能够利用烷基溴化物对（杂）芳烃进行选择性的脱芳香化顺式-1,4-氢烷基化或对位选择性C(sp²)–H烷基化反应。该电化学方法在温和、操作简便且可放大的条件下进行，无需使用过渡金属催化剂，为合成烷基化的顺式-1,4-环己二烯及对位烷基化（杂）芳烃提供了高效、高选择性的新途径。相关论文以“Dearomative syn-1,4-hydroalkylation and C(sp2)−H alkylation of arenes controlled by chemoselective electrolysis”为题，发表在Nature Chemistry。

研究团队首先对反应条件进行了系统优化。他们发现，通过改变支持电解质和电极材料，可以精确调控反应路径，实现两种不同产物的选择性合成。具体而言，在无溴离子或低浓度条件下，使用锌板作为阳极，反应倾向于生成脱芳香化的顺式-1,4-环己二烯产物；而当使用铌板作为阳极并采用高浓度的溴化四丁铵作为支持电解质时，反应则转向生成保留芳香环的对位C(sp²)–H烷基化产物。初步控制实验证实了电流对于反应发生的必要性，并且氧气会抑制脱芳香化产物的生成。

图1 | 我们脱芳香氢烷基化和C(sp²)–H烷基化反应的灵感与设计。 a. 脱芳香还原与官能化反应。传统Birch还原通常伴随危险的反应条件、较差的化学选择性和复杂的后处理流程。 b. C(sp²)–H官能化反应：当前策略主要依赖于过渡金属催化的芳基C–H活化。 c. 本工作：电解质控制和电极控制的脱芳香氢烷基化与C(sp²)–H烷基化反应。 d. 提出的反应机理。反应被认为经由烷基溴的电化学还原，随后是对芳烃的对位选择性自由基加成，生成关键的芳烃自由基中间体。在条件A下，连续的阴极还原和质子化得到顺式选择性脱芳香化产物。在条件B下，在高浓度溴离子存在下促进芳烃正离子物种的形成，经去质子化后得到烷基化芳烃。Alk：烷基；EWG：吸电子基团；FG：官能团。

在底物适用范围方面，该方法展现了令人瞩目的广谱性和官能团兼容性。对于脱芳香化氢烷基化反应，多种缺电子芳烃，包括带有酰胺、酯基、羧酸、酮、磺酰胺和腈基等官能团的苯衍生物，都能顺利参与反应，以中等至良好的收率、优异的区域选择性（专一对位）和立体选择性（高非对映选择性）生成目标产物。该策略同样适用于复杂的稠环化合物、药物分子衍生物（如布洛芬）以及多种天然产物衍生物（如香茅醇、紫苏醇、圆柚酮）。特别值得一提的是，该方法还能成功应用于缺电子吡啶的直接脱芳香化氢烷基化，高效合成具有重要药用价值的二氢吡啶类化合物。此外，对各种烷基溴化物（伯、仲、叔）的考察也表明反应具有良好的适应性。

表1 | 脱芳香氢烷基化反应的缺电子（杂）芳烃底物范围。

表2 | 脱芳香氢烷基化反应的烷基溴化物底物范围。

对于对位选择性C(sp²)–H烷基化反应，该策略同样适用。一系列缺电子芳烃，如带有酰胺、醛基、羧酸、砜、酯和腈基的底物，以及多种酮类化合物，都能在标准条件下以中等至良好的收率和对位选择性得到烷基化产物。该方法还能成功用于复杂生物活性分子（如青蒿琥酯衍生物）和芳香羰基光敏剂（如二苯甲酮、蒽醌等）的后期选择性修饰，进一步彰显了其合成应用潜力。

表3 | 对位选择性C(sp²)–H烷基化反应的底物范围。

在合成应用展示中，研究团队成功进行了克级规模的批量反应和连续流放大实验，证明了该方法的可放大性。此外，通过顺序选择性烷基化策略，他们高效合成了候选药物阿替普莫德的关键中间体、天然产物Periplanone C的关键构建单元以及真菌毒素镰刀菌酸，凸显了该电化学方法在复杂分子合成中的实用性和高效性。

图2 | 合成应用。 a. 放大反应。展示了克级规模的批量脱芳香化反应和连续流条件下的C–H烷基化放大反应。 b. 阿替普莫德关键中间体的电化学合成，通过顺序C–H烷基化和脱芳香化烷基化实现。 c. 天然产物Periplanone C关键构建单元syn-1,4-环己二烯的电化学合成。 d. 镰刀菌酸的两步电化学合成。

为了深入理解反应机理，研究人员进行了一系列机理实验和密度泛函理论计算。循环伏安法和恒电位实验揭示了底物的还原行为，表明反应可能始于芳烃的阴极还原生成自由基阴离子，随后通过电子转移活化烷基溴化物生成烷基自由基。自由基捕获实验和自由基钟实验证实了烷基自由基中间体的存在。氘代标记实验确定了水是脱芳香化步骤中氢原子的来源。理论计算进一步阐明了两种反应路径的选择性控制关键：在条件B下，高浓度溴离子促进芳烃正离子中间体的形成，最终经去质子化得到芳香性产物；而在条件A下，牺牲阳极锌提供的强还原环境使得芳烃自由基中间体被进一步还原为负离子，随后发生顺式-1,4-选择性质子化，生成脱芳香化产物。计算还从动力学和热力学角度解释了反应对位选择性和顺式选择性的起源。

图3 | 机理研究。 a. 底物b-1和叔丁基溴的循环伏安研究及恒电位实验。 b. 底物b-1和正丙基溴的循环伏安研究及恒电位实验。 c. 控制实验：产物d-1的产率随nBu₄NBr浓度增加而增加。 d. 自由基捕获实验。 e. 自由基钟实验。 f. 同位素标记实验。 g. 通过电解实现的Birch型脱芳香还原。

总之，这项研究发展了一种通过电化学手段精确调控芳烃烷基化反应模式的新方法，成功实现了脱芳香化与C–H官能化之间的高效切换。该方法具有条件温和、选择性高、无需贵金属催化剂、底物范围广、官能团兼容性好以及易于放大等显著优势。其卓越的实用性在多种复杂生物活性分子的合成中得到验证，为芳烃的后期官能化修饰和具有价值的三维环状分子的构建提供了强大而通用的工具，有望在药物研发和精细化学品合成中找到广泛应用。