“精准纳米医学”打造胶质母细胞瘤治疗新范式

来源：滚动播报

（来源：科创中国）

胶质母细胞瘤（GBM），是中枢神经系统中最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，然而现行治疗手段效果有限。本文概述了GBM的临床治疗现状与主要挑战，分析了其生物学特性及微环境特征，重点探讨了纳米复合药物在GBM治疗中的设计策略、功能优势、研究进展及转化应用面临的主要问题，旨在为该领域的基础研究与临床应用提供参考与思路。

脑肿瘤可分为原发性与继发性（转移性）2大类，其中原发性脑肿瘤主要包括胶质瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤等类型。胶质瘤为最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，是成人最常见、最具侵袭性且预后最差的原发性恶性脑肿瘤之一。当前，GBM的标准治疗方案包括最大限度的外科切除、术后放疗及替莫唑胺化疗的联合治疗。然而，联合方案虽能延长患者生存期，但整体预后改善有限。随着纳米材料科学、生物医药和神经肿瘤学等多学科交叉融合的深入发展，纳米技术为GBM的精准治疗带来了新的突破。纳米复合药物不仅可搭载传统化疗药物，还可与免疫治疗、基因干预及成像技术相结合，实现多功能集成与协同增效，推动GBM从“对症治疗”向“精准治疗”转变。

01、GBM治疗难度大

GBM的生物学特性主要表现为高度侵袭性、分子异质性、干细胞特性以及显著的治疗抵抗性。首先，GBM具有显著的侵袭性。其次，其高度的分子异质性构成治疗难点的核心。此外，研究发现，同一肿瘤不同区域的细胞群体在转录谱上存在显著差异，提示GBM具备高度的空间异质性，进一步限制了单一靶向治疗的疗效。GBM的干细胞特性是其复发和抵抗治疗的关键。GBM的治疗抵抗性还与多种分子机制密切相关。

GBM的肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞、免疫细胞、神经元、胶质细胞、血管系统、细胞外基质（ECM）及多种细胞因子与趋化因子等组成，协同驱动其恶性表型的维持和进展，如图1所示。

首先，GBM微环境呈现显著的免疫抑制特征，表现为免疫细胞浸润减少、抗原呈递受限及免疫细胞功能障碍。

其次，GBM的TME具有异常的血管生成及显著的缺氧状态。缺氧区域尤其集中于坏死核心周边，诱导低氧诱导因子−1α 信号通路激活，进而促进 GSCs 干性维持、侵袭性增强，并与放疗抵抗密切相关。

GBM的ECM由透明质酸、胶原蛋白和纤维连接蛋白等成分构成，并在肿瘤细胞与基质细胞（如成纤维细胞）参与下持续重塑。GBM通过上调基质金属蛋白酶等降解酶破坏ECM屏障，为肿瘤细胞迁移提供通路。同时，胶质瘤细胞可通过整合素信号通路感知微环境变化，调节其迁移和浸润能力。

最新研究表明，GBM细胞通过形成功能性神经元−肿瘤突触，主动整合至脑神经环路中。此类突触结构以谷氨酸能信号为主导，GBM细胞通过过表达谷氨酸受体“劫持”神经元活动释放的谷氨酸，触发Ca2+内流并激活下游致癌通路。同时，GBM细胞间通过缝隙连接或隧道纳米管形成电耦合的肿瘤微管网络，实现长距离电信号传播与代谢协作，最终协同驱动肿瘤增殖、浸润及治疗抵抗。

图1 GBM微环境主要特征

综上所述，GBM不仅是高度异质性和侵袭性的实体肿瘤，更是一个与神经系统复杂互作的“共生性病灶”。其遗传多样性、GSCs存在、特殊的免疫与代谢环境等因素共同造成其极高的治疗难度。在此背景下，传统单一治疗手段难以获得持久疗效。纳米技术的发展为GBM的联合精准治疗提供了新的思路。

02、纳米复合药物具有独特优势

纳米医学是指基于纳米材料和纳米技术，针对疾病的早期诊断、靶向治疗、影像引导和健康监测等开展研究与应用的一门新兴交叉学科。纳米材料具有独特的物理化学结构特征，是其在疾病诊断与治疗中发挥作用的基础。这类材料通常具有纳米级尺寸，可穿越细胞膜，甚至进入细胞器内；高比表面积特性使其具备卓越的药物负载能力及表面修饰潜力。

纳米材料在GBM治疗中展现出多方面的独特优势。

（1）穿越BBB及靶向能力显著提升。

一方面，在脑肿瘤发生发展的病理状态下，病灶区血管内皮细胞连接松散，纳米粒子可通过增强渗透与滞留效应被动弥散进入脑组织；

另一方面，纳米颗粒可通过化学修饰或物理干预等方法通过受体介导转运（RMT）、载体介导转运（CMT）、吸附介导转运（AMT）、细胞介导转运及局部BBB结构破坏增强转运等方式显著提升其穿越效率，见表1。

总体而言，纳米颗粒独特的物理和化学结构特征为BBB渗透、GBM富集及安全清除提供了更多的优化路径。

（2）具备多功能集成能力。纳米载体通过合理的结构设计可同时递送多种药物成分（如化疗药物、核酸类药物、光敏剂、声敏剂、免疫调节剂及成像探针等），实现多模态治疗协同增效与诊断一体化。其中，纳米药物在调节 GBM免疫微环境、解除免疫抑制、激发系统性抗肿瘤免疫应答等方面展示出广阔的应用前景，有望成为未来GBM免疫治疗重要的技术支撑平台。

（3）实现智能控释和响应性药物释放。纳米材料通过刺激响应性设计，能够在延长药效、提高生物利用度的同时，有效减少药物在正常组织中的非特异性分布，降低全身毒副作用。可降解纳米载体及多孔材料可实现药物的缓慢释放，从而延长作用时间和靶向富集效果。此外，纳米平台可利用GBM微环境特征，实现内源性响应性释放。同时，外源性刺激响应系统也在快速发展，如光敏、热敏、磁敏和超声敏感型纳米材料。这些智能控释策略的集成应用，不仅提高了药物在GBM病灶内的富集效率，同时为克服GBM治疗耐药性问题提供了新的策略与路径。

表1 纳米颗粒的BBB渗透机制分类与解析

03、纳米复合药物显著提升GBM治疗效果

纳米复合药物的制备核心在于纳米载体的构建，其种类与合成方法呈现出高度多样化与功能化的发展趋势。根据材料组成和结构特征，纳米载体大致可分为3类：有机纳米载体、无机纳米载体以及有机−无机杂化纳米载体，如图2所示。针对不同的材料类型与功能需求，纳米材料的合成方法也各具特色，常见方法包括自组装法、乳液聚合法、溶剂挥发法/纳米沉淀法、溶胶−凝胶法、水热法和高温还原法等。通过材料类型与制备工艺的合理协同设计，可构建具备优异生物相容性、响应性及功能多样性的纳米平台，为GBM的精准高效治疗提供新思路与新策略。

图2 代表性纳米载体及药物负载简图

近年来，大量研究表明创新设计的纳米复合药物平台能够在药物递送、免疫激活、术后监测与复发控制等方面提供多维支持，显著提升治疗效果。以下列举4项具有代表性的前沿研究，展示纳米复合药物在GBM治疗中的关键策略与创新方向。

（1）可注射免疫水凝胶系统抑制术后复发。该研究合成了负载两种免疫调节剂的金属有机框架并在其表面包裹具有肿瘤归巢特性的GBM相关巨噬细胞膜，将其与CXCL10共同负载于寡肽水凝胶中，构建了一种具备免疫调节功能的可注射水凝胶系统，显著增强术后抗复发效果，为GBM术后免疫治疗提供了新策略。

（2）可远程操控的光热治疗系统。该研究设计了具强光热转换效率的星型金纳米颗粒，并通过聚乙二醇修饰以增强其稳定性。该技术将纳米光热治疗与可植入式电子学结合，避免了传统开颅术及放化疗带来的不良反应，在延长生存期方面显示出显著效果，展现出良好的临床转化潜力。

（3）双靶向免疫纳米系统增强放疗疗效。该研究基于放疗诱导的GBM上CD47和肿瘤相关髓系细胞（TAMCs）上的PD−L1上调，利用纳米载体易修饰特性，获得双靶向的桥接脂质纳米颗粒，显著增强放疗效果并诱导免疫记忆，为GBM免疫治疗提供了高效安全的策略。

（4）光动力诊疗一体化纳米平台。研究者通过微乳液法合成具有产氧特性的过氧化钙纳米颗粒（CaO2），并通过薄膜水化法在其表面封装兼具荧光定位和光动力特性的卟啉脂质体，进一步通过共孵育在复合纳米颗粒表面修饰载脂蛋白E3，获得卟啉脂蛋白包覆过氧化钙纳米药物（PLCNP）。PLCNP可以通过受体介导的转胞吞作用穿过BBB，并通过巨胞饮作用在GBM中高效富集。PLCNP纳米药物不仅可实现术中荧光引导的GBM精准切除，还可通过术后光动力治疗清除残余肿瘤细胞，显著抑制术后复发。

上述研究充分展示了创新型纳米复合药物在GBM治疗中的多样化应用潜力。通过对治疗模式的系统集成与功能协同，这些平台不仅克服了传统治疗方式的空间、时间及靶向性限制，更为GBM术后复发控制、免疫激活、靶向精准治疗等提供了全新路径。

04、纳米复合药物产业化现状与挑战

纳米医学的概念最早可追溯至1959年物理学家理查德·费曼提出的“底部有足够空间”设想，而其真正应用于医学领域则始于20世纪90年代纳米技术的突破性进展。1995年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个脂质体载药系统Doxil® ，标志着纳米药物实现了从实验室研究向临床应用的重大跨越。截至目前，FDA已批准超过60种纳米药物，涵盖肿瘤、感染性疾病、遗传病等多个领域。尽管纳米药物在多种疾病的临床应用中取得了积极进展，但受限于BBB的阻隔及中枢神经系统疾病本身的高度复杂性，GBM相关纳米复合药物的临床转化进程仍相对缓慢。目前主要集中在对已有获批药物进行表面修饰或功能化改造，以增强其对GBM的靶向治疗效果。

尽管如脂质体类纳米载体在临床转化方面已取得一定成果，但纳米复合药物整体的产业化和临床应用仍面临诸多挑战，主要包括以下几方面原因：

（1）生产工艺复杂性。

（2）安全性评估不完善。

（3）监管与审批壁垒。

（4）高成本与市场化障碍。

05、结论

GBM因其BBB阻隔、肿瘤异质性强、侵袭性高等特点，使得传统治疗手段疗效有限，患者预后依然不理想。纳米复合药物通过载体的功能化设计，不仅能够显著提高药物在病灶部位的蓄积与穿透能力，还可实现多模态治疗手段的协同效应与智能响应性控释，从而有望克服TME中的多重耐药机制，成为一种前景广阔的新型治疗策略。然而，尽管纳米药物在GBM治疗中取得了显著进展，但其广泛应用仍面临多重挑战。

“精准纳米医学”有望为GBM治疗带来新的突破，其关键发展方向包括以下4点：

（1）人工智能辅助的纳米药物设计。

（2）多组学驱动的个体化治疗方案构建。

（3）类脑类器官与人源异种移植模型验证。

（4）跨学科融合与平台化转化体系建设。

GBM的治疗有望迈入一个以“个体精准—智能设计—多维协同”为特征的新阶段。随着AI、组学、微系统技术等前沿技术的深度融合，纳米复合药物将不仅作为治疗载体，更将演变为集诊断、靶向递送、动态监测与反馈调节功能于一体的诊疗一体化智能平台。这一“精准纳米医学”新范式，有望在中枢神经系统恶性肿瘤治疗中发挥革命性作用，为GBM等极难治愈肿瘤的攻克带来前所未有的曙光。

本文作者：张君妍

作者简介：张君妍，上海交通大学医学院附属松江医院、上海交通大学医学院附属松江研究院，副研究员，研究方向为生物基纳米复合材料、杂化多孔材料、多功能荧光探针、脑肿瘤力学调控。

文章来源：张君妍. 纳米复合药物治疗脑肿瘤研究热点与挑战[J]. 科技导报, 2025, 43(17): 122−131.

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