Sci Adv：手抖还伴有焦虑？小心帕金森病！Ken Nakamura团队揭示线粒体损伤触发帕金森病变机制

线粒体功能障碍，尤其是复合物I活性下降，被认为是帕金森病的关键原因。患者黑质多巴胺神经元中线粒体损伤更严重且随年龄加速积累。像鱼藤酮和MPTP这类复合物I抑制剂能诱发帕金森症状，也印证了线粒体损伤与疾病密切相关，但其具体作用机制尚不明确。

（图片源自网络）

基于此，2025年11月15日，格拉德斯通研究所Ken Nakamura研究团队在《Science Advances》杂志发表了“CHCHD2 mutant mice link mitochondrial deficits to PD pathophysiology”，揭示了CHCHD2突变小鼠将线粒体功能障碍与帕金森病病理生理机制联系起来。

为此，作者构建了一种携带CHCHD2蛋白T61I突变的基因敲入小鼠模型：该突变会导致类似人类特发性帕金森病的晚发型症状。研究发现，小鼠黑质多巴胺神经元中的线粒体结构严重受损，CHCHD2蛋白异常聚集并破坏了线粒体内正常的蛋白相互作用。这些变化引发全身代谢转向糖酵解、线粒体活性氧（ROS）增加并导致α-突触核蛋白逐渐聚集。在人类特发性PD患者脑中，易损神经元的CHCHD2表达水平也与α-突触核蛋白含量相关，且CHCHD2出现在早期路易小体中。

简言之，CHCHD2异常积聚会损害线粒体功能、增加氧化应激，从而推动α-突触核蛋白聚集和神经元死亡，揭示了帕金森病中一条关键的致病通路。

图一 CHCHD2 T61I小鼠生存期正常，仅表现出轻微的运动功能障碍

研究人员利用CRISPR-Cas9技术构建了携带CHCHD2 p.T61I突变的小鼠模型在精准引入致病点突变的同时避免了邻近同源基因Zbed5的干扰并通过qPCR和LC-MS/MS验证了基因型与突变蛋白表达。这些小鼠出生比例正常，寿命和体重与对照无异。

行为学评估显示，T61I小鼠仅表现出轻微、非进展性的运动缺陷：雄性纯合子在倒置网格测试中跌落潜伏期缩短，但旷场和转棒测试无显著异常；杂合子（模拟人类患者基因状态）几乎无运动表型。

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值得注意的是，雌性纯合小鼠在高架十字迷宫中表现出明显的焦虑样行为，包括开放臂停留时间减少和进入次数降低。总体而言，该模型未出现严重神经退行性表型，但呈现出与帕金森病早期阶段相符的细微运动与非运动症状，为研究CHCHD2突变如何通过线粒体功能障碍驱动疾病提供了重要工具。

图二 SNc多巴胺能神经元中CHCHD2/10蛋白优先累积并伴随线粒体超微结构破坏

CHCHD2通常与自身或CHCHD10在线粒体内形成复合物，但T61I突变会使这些蛋白更容易聚集。

研究发现，这种突变并不影响CHCHD2或CHCHD10的总表达量，也不会减少线粒体数量，但在黑质（而非腹侧被盖区）的多巴胺神经元中，突变蛋白会形成更大的点状聚集体且随年龄增长逐渐加重。进一步分析显示，T61I突变导致CHCHD2在线粒体内变得不溶，提示发生了异常聚集。电镜观察证实，这些神经元的线粒体结构明显受损，正常形态减少，肿胀变形增多。

简言之，T61I突变使CHCHD2/10在线粒体内堆积并聚集，特异性破坏黑质多巴胺神经元的线粒体结构，这可能是帕金森病发生的重要机制之一。

图三 CHCHD2突变驱动脑内糖酵解与磷酸戊糖通路代偿

CHCHD2 T61I突变导致线粒体结构破坏和蛋白聚集，提示其功能受损。

为验证是否引发能量代谢紊乱，研究者对19月龄小鼠进行¹³C-葡萄糖示踪代谢组学分析，发现：脑组织中糖酵解终产物（如3-磷酸甘油酸、磷酸烯醇式丙酮酸、丙酮酸）显著升高且呈基因剂量依赖性；糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP），表明葡萄糖更多流向这两条通路；TCA循环中间产物总量增加，但¹³C标记未增强，说明其堆积源于线粒体呼吸受阻、代谢流减少，而非葡萄糖氧化增强。

这表明，大脑整体代谢从线粒体呼吸转向糖酵解和PPP，是对线粒体功能障碍的代偿反应。值得注意的是，这种代谢改变不仅限于易损的多巴胺神经元，而是全脑性现象。

进一步通过CLAMS系统监测5月龄小鼠全身代谢，发现T61I杂合与纯合小鼠在活跃期（暗期）呼吸交换比（RER），提示机体优先利用碳水化合物供能，且该变化不伴随总能量消耗改变。由于CLAMS主要反映外周组织（如肌肉、脂肪）代谢，说明CHCHD2 T61I突变引发的是全身性代谢重编程，不仅局限于中枢神经系统。

简言之：CHCHD2 T61I突变损害线粒体呼吸，触发脑内及全身向糖酵解和磷酸戊糖通路的代谢转换，是一种广泛存在的代偿性反应。

图四 分离的脑线粒体复合物I活性正常，但ROS水平随年龄逐渐升高

尽管数据显示呼吸链复合物I可能受损，但实际检测发现CHCHD2 T61I突变小鼠的脑线粒体复合物I活性正常甚至略高，说明问题不在单一复合物，而是整体呼吸效率下降。

与此同时，线粒体产生的活性氧（ROS）却随年龄逐渐升高：到11月龄时显著增加，且早于多巴胺丢失或α-突触核蛋白异常聚集，提示氧化应激是疾病早期的关键驱动因素。

更关键的是，研究发现突变导致线粒体内几乎所有与抗氧化相关的蛋白相互作用都消失了，包括DJ-1、Prdx2、Sod2等帕金森病相关保护蛋白。这意味着细胞的“抗氧化防御系统”全面失灵。

简言之：CHCHD2 T61I突变并未直接破坏呼吸链，而是瓦解了线粒体的抗氧化网络，导致ROS失控积累，从而推动神经退行性病变。

总结

本研究将CHCHD2定位为连接原发性线粒体功能障碍与特发性帕金森病核心病理机制的关键分子，有助于弥合常染色体显性遗传型与特发性帕金森病之间的机制鸿沟。此外，CHCHD2与CHCHD10（已知与肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆和肌病相关）的密切关系，进一步支持这些神经退行性疾病可能存在共同的分子通路，并提示未来或可开发通用的治疗策略。

文章来源

10.1126/sciadv.adu0726

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