Science丨IgG的抗炎活性通过I型和II型Fc受体的共同参与而增强

撰文丨亦

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）是一种从数千名捐献者中汇集并提取的人免疫球蛋白 G （ IgG ）制剂，是经美国食品药品监督管理局（ FDA ）批准数十年、用于治疗多种自身免疫性疾病的疗法，可用于治疗超过 80 种自身免疫性疾病【1-2】。然而， 其高剂量需求（ 1 至 2 克 / 公斤体重）、给药困难、高昂的成本以及供应问题，促使人们需要寻找一种易于获取的替代产品，该产品应在远低于 IVIG 的剂量下依然有效 。

以往的小鼠模型研究已明确， IVIG 的抗炎活性取决于 IgG CH2 结构域 N- 连接聚糖的唾液酸化、 I 型 IgG 抑制性 Fc 受体 FcγRIIB ，以及 II 型 Fc 受体 —— 树突状细胞特异性细胞间黏附分子 -3 捕获非整合素（ DC-SIGN ）【3-5】。近日，来自美国洛克菲勒大学的Jeffrey V. Ravetch团队在 Science 上发表了题为

The anti-inflammatory activity of IgG is enhanced by co-engagement of type I and II Fc receptors

由于此前大多数关于 IVIG 抗炎活性的研究都是在表达小鼠自身 FcγR 的模型中进行的，而小鼠与人类的 FcγR 在功能、表达模式和亲和力上存在差异，所以为了更准确地模拟人类情况，本研究在 FcγR 人源化（ hFcγR ）小鼠中，验证 IVIG 和重组唾液酸化 IgG Fc （ sFc ）的抗炎活性是否同样依赖于唾液酸化和 I 型 FcγR 的结合。作者使用了 K/BxN 血清转移诱导关节炎（ STIA ）模型，通过测量踝关节厚度来评估炎症程度。发现： 1 ） WT sFc (100 mg/kg) 能够 模拟高 剂量 IVIG (2500 mg/kg) 的抗炎效果，而去除唾液酸后， WT sFc 完全失去了保护作用，说明 唾液酸化是必需的 。 2 ）尽管 GRLR sFc 保持了完整的糖基化和唾液酸化，但它无法结合任何 I 型 FcγR ，体内实验中， GRLR sFc 处理的小鼠与对照组一样发生了严重的关节炎，而 WT sFc 则有效抑制了炎症。说明 I 型 FcγR 的结合是必需的 。

既然抑制性受体 FcγRIIB 是 IVIG 和 sFc 发挥作用的必要条件。那么如果人为增强 sFc 与 FcγRIIB 的亲和力，是不是可能会产生一个效力更强的治疗分子。作者通过 Fc 段蛋白工程，创造对 FcγRIIB 具有更高亲和力的 sFc 变体，并测试其是否能以更低剂量发挥更强的抗炎作用。利用点突变，作者获得了对抑制性受体 FcγRIIB 的亲和力提高 37 倍的工程化变体 V11 sFc 。经实验验证， V11 sFc 效力显著增强，且实现了超低剂量有效性， 10 mg/kg 的 V11 sFc 达到了与 1000 mg/kg IVIG 相同的疗效，效力提升了 100 倍。说明 通过 Fc 工程化特异性增强与抑制性受体 FcγRIIB 的相互作用，可以大幅提升唾液酸化 IgG 的抗炎效力，使其在极低剂量下仍能有效发挥作用 。

II 型 FcγR （如 DC-SIGN ）也被报道参与 IVIG/sFc 的抗炎作用，但其具体作用机制以及与 I 型 FcγR 的关系存在争议，甚至有 研究称 DC-SIGN 不能直接结合人 IgG 。于是为阐明 II 型 FcγR 在 V11 sFc 作用机制中的必要性，并探究 I 型和 II 型 FcγR 之间是否存在直接的物理和功能上的相互作用，作者进行了包括体内阻断、细胞共表达、免疫共沉淀（ Co-IP ）、表面等离子共振（ SPR ）等一系列的实验验证。最终发现： 1 ）阻断 SIGN-R1 完全消除了 V11 sFc 的抗炎活性，说明 II 型 FcγR 是功能必需的。 2 ）当 DC-SIGN 与 FcγRIIB 共表达 时，细胞表面的 FcγRIIB 水平 显著上升， 说明共表达 提升表达量，且 DC-SIGN 与 FcγRIIB 之间存在直接的、钙离子依赖的结合，说明 DC-SIGN 直接与 FcγRIIB 相互作用。 3 ） N106 位点的 糖链对于 DC-SIGN 的结合至关重要，说明这种相互作用依赖于 FcγRIIB 的特定糖链。 4 ）仅表达 FcγRIIB 或 DC-SIGN 的细胞对 IgG 结合能力有限，但 共表达两者 的细胞对唾液酸化 IgG 的结合能力显著增强，说明协同作用增强对唾液酸化 IgG 的结合。以上综合实验说明， II 型 FcγR （ DC-SIGN ）通过直接结合 I 型 FcγR （ FcγRIIB ）上的糖链，起到稳定和富集 I 型 FcγR 的作用。这种受体复合物的形成，协同增强了对唾液酸化 IgG 的结合能力，从而高效启动下游的抑制性信号通路 。

总的来说，该文章 阐明了 DC-SIGN 等 II 型 Fc 受体在抗炎过程中的直接作用机制，解决了该领域长期存在的争议。同时提示 V11 sFc 作为一种高效、低剂量、可重组生产的 IVIG 替代候选药物，有望克服当前 IVIG 疗法的诸多瓶颈，为治疗多种自身免疫性疾病开辟了新途径。

https://doi.org/10.1126/science.adu3198

制版人： 十一

参考文献

1. M. G. Danieli et al., Intravenous immunoglobulin as a therapy for autoimmune conditions.Autoimmun. Rev.24, 103710 (2025). doi: 10.1016/j.autrev.2024.103710; pmid: 39592027

2. J. H. O. Hoffmann, A. H. Enk, High-Dose Intravenous Immunoglobulin in Skin Autoimmune Disease.Front. Immunol.10, 1090 (2019). doi: 10.3389/fimmu.2019.01090; pmid: 31244821

3. Y. Kaneko, F. Nimmerjahn, J. V. Ravetch, Anti-inflammatory activity of immunoglobulin G resulting from Fc sialylation.Science313, 670–673 (2006). doi: 10.1126/science.1129594; pmid: 16888140

4. R. M. Anthony et al., Recapitulation of IVIG anti-inflammatory activity with a recombinant IgG Fc.Science320, 373–376 (2008). doi: 10.1126/science.1154315; pmid: 18420934

5. A. Samuelsson, T. L. Towers, J. V. Ravetch, Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor.Science291, 484–486 (2001). doi: 10.1126/ science.291.5503.484; pmid: 11161202

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