有望打破“无药可治”僵局！新型小分子为肝纤维化带来治疗转机

编者按：肝纤维化是一种可演变为肝硬化和肝癌的慢性疾病，但目前仍缺乏特异性治疗药物。近年来，PDE5成为备受关注的抗纤维化潜在靶点。作为全球医药创新的赋能者，药明康德以“一体化、端到端”的CRDMO模式，持续为包括肝纤维化在内的肝脏疾病疗法提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法加速上市。本文将介绍PDE5抑制剂的作用机制与前沿进展。

肝纤维化是一种以细胞外基质（ECM）异常沉积为特征的病理状态，可逐步进展为肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝癌。作为全球性的健康问题，肝纤维化不仅严重威胁患者的预后与生活质量，也给公共卫生体系带来沉重负担。然而，至今仍无获批的特异性抗纤维化药物，肝纤维化的临床治疗手段有限。

肝纤维化的发生与发展是一个复杂的动态过程，涉及多种细胞类型与信号通路的协同调控。其中，肝星状细胞是肝脏中合成ECM的主要细胞类型，其异常激活驱动了纤维化的发生。近年来，随着对其分子机制的深入了解，靶向关键信号节点以阻断或逆转纤维化进程，成为药物研发的重要方向。其中，一氧化氮（NO）/cGMP信号通路因在维持肝脏稳态、调控肝星状细胞激活及炎症反应中的关键作用而备受关注。

图片来源：123RF

既往研究表明，在肝损伤与纤维化过程中，机体可通过增强NO的生成来抵御组织损伤。NO的增多可以提升细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）水平，从而激活下游cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）。根据动物实验，PKG的过表达或药理性激活可有效减轻肾脏纤维化，而

PKG1

磷酸二酯酶5（PDE5）是特异性降解cGMP的关键酶，PDE5抑制剂能够提升细胞内cGMP浓度，从而激活包括PKG在内的下游抗纤维化信号。近年来，PDE5抑制剂的抗肝纤维化作用已在多项研究中得到验证，为肝纤维化治疗提供了新的依据。

如今，科学家们正致力于开发兼具高选择性、高溶解度与优良安全性的新型PDE5抑制剂。近期，一项研究通过系统的药物化学优化，在先导化合物基础上获得了具备优异水溶性与理化性质的新型PDE5抑制剂。

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体外研究表明，该候选化合物在低浓度下即可有效抑制关键促纤维化因子诱导的细胞活化，显著降低多种纤维化标志物的表达水平。在机制上，该化合物能激活NO/cGMP/PKG信号通路，并抑制多条关键的促纤维化信号传导通路。

在动物模型中，该化合物口服给药表现出良好的治疗效果，显著改善了肝脏组织损伤、改善肝功能、减轻炎症反应并抑制异常基质沉积。特别值得注意的是，其在低剂量下的疗效便优于高剂量的传统对照药物，显示出潜在的治疗优势。

综合来看，该候选化合物兼具优异的溶解性、靶点特异性和显著的抗纤维化活性，为肝纤维化新型治疗药物的开发提供了极具潜力的候选分子。根据论文公开信息，药明康德为该研究提供了赋能。期待全新PDE5抑制剂的突破能为肝纤维化患者带来安全高效的新疗法。

参考资料：

[1] T. Kisseleva, D. Brenner, Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression, Nat Rev Gastro Hepat. 18 (3) (2021) 151–166.

[2] K. B¨ottcher, M. Pinzani, Pathophysiology of liver fibrosis and the methodological barriers to the development of anti-fibrogenic agents, Adv. Drug Deliv. Rev. 121 (2017) 3–8

[3] R.F. Schwabe, I. Tabas, U.B. Pajvani, Mechanisms of fibrosis development in nonalcoholic steatohepatitis, Gastroenterology 158 (7) (2020) 1913–1928.

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