Nature背靠背 | 免疫新系统Panoptes助细菌阻断噬菌体免疫逃逸

撰文 |木兰之枻

细菌与噬菌体之间持续数亿年的攻防博弈，是一场进化尺度上的军备竞赛。为抵御噬菌体侵染，细菌演化出了多种抗病毒机制，统称为细菌的“免疫系统”。这其中，基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号传导系统（CBASS，cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signaling systems）广受关注 （ 详见BioArt报道 ： ）【1】。当噬菌体侵染时，CBASS系统被激活，合成诸如环寡腺苷酸（cOA）等第二信使分子，进而激活下游效应蛋白，引发被感染细菌的死亡，从而阻断噬菌体的复制与扩散。面对细菌的防御，噬菌体也发展出多种免疫逃逸策略以对抗CBASS系统，例如编码特异性核酸酶以降解核苷酸类免疫信号【2,3】，或表达“海绵蛋白”以捕获这些信号分子，从而阻止下游效应蛋白的激活【4-6】（ 详见BioArt报道 ： ）。面 对噬菌体多样化的免疫逃逸手段，细菌是否拥有能够有效反击的新型防御机制，已成为当前亟需探索的前沿科学问题。

近 日 ，来自美国加州大学伯克利分校的 Jennifer A. Doudna 实验室在 N ature 发表题为 A miniature CRISPR–Cas10 enzyme confers immunity by inhibitory signalling 的论文 。文章 发现在细菌中存在Panoptes这一新型免疫系统，可通过一种反向调控机制有效阻断了噬菌体的免疫逃逸途径。该系统包含二腺苷酸环化酶mCpol，其结构域与III型CRISPR系统中Cas10核心蛋白同源。该酶持续合成的环状核苷酸c-di-AMP能够抑制效应蛋白2TM β 发生毒性寡聚化。当噬菌体试图通过耗竭宿主内的环状核苷酸以实现免疫逃逸时，2TM β 将因失去c-di-AMP的抑制而发生寡聚化，进而引发细菌程序性死亡，从而阻止噬菌体的进一步传播。

研究者在大肠杆菌的Hachiman抗噬菌体防御系统邻近基因组区域中发现了新型操纵子，该操纵子编码包含mCpol和2TMβ两种蛋白的新系统Panoptes。噬菌体侵染实验证实，Panoptes系统能有效增强细菌对噬菌体感染的抵抗能力。

序列比对分析表明，m C pol蛋白拥有半保守的双甘氨酸-双天冬氨酸活性中心残基基序，该基序特征与Cas 10 及核苷酸环化酶的同源区域高度一致。后续的生化实验结合薄层色谱分析和H PLC-MS 联用，m C pol能以A TP 为底物催化生成环状核苷酸c-di- AMP 。

现有研究表明，已知的抗病毒第二信使合成酶活性通常受到严格调控，其活性通常在病毒感染期间才被激活。以I II 型C RISPR 系统中Cas 10 为例，其介导的c OA 合成就依赖于对特异性靶R NA 的识别。然而m C pol介导的c-di- AMP 合成并不需要额外刺激信号即可进行。研究者通过解析mCpol与ATP类似物ApNHpp的复合物结构发现，其活性位点中ATP底物的空间排布与Cas10存在显著差异，这一结构特征导致mCpol无法像Cas10那样合成更高级的cOA分子。进一步的结构分析显示，mCpol缺乏与Cas10调控区域同源的序列，因而无需RNA结合即可自发形成活性构象。信号转导机制研究指出，m C pol缺失时， 2TMβ 的表达显著抑制细菌生长甚至导致细胞死亡，表明2TMβ具有毒素特性；而mCpol的表达则能逆转2TM β 引起的生长缺陷，提示其发挥抗毒素功能。这些结果共同证明Panoptes是一个毒素-抗毒素系统：mCpol通过其催化活性中和2TM β 的毒性作用。尤为关键的是，mCpol催化产生的c-di-AMP可通过与2TM β 结合，抑制其多聚化过程，从而阻断后续由多聚化引发的细胞毒性效应。

多种噬菌体能表达Acb“分子海绵”蛋白，通过捕获宿主细胞内的第二信使分子，阻止下游效应蛋白的激活，从而实现免疫逃逸。研究发现，这类携带Acb蛋白的噬菌体通常可被Panoptes系统有效识别并抑制。进一步利用CRISPRi-ART系统进行基因敲降实验表明，降低Acb蛋白表达水平能够显著恢复噬菌体的感染能力，说明在感染过程中噬菌体表达的Acb蛋白是激活Panoptes免疫防御系统的关键信号。值得注意的是，即使在无噬菌体感染的条件下，单独表达Acb蛋白也足以激活Panoptes系统并引发细菌死亡。此外，抗噬菌体防御系统倾向于与其他防御相关操纵子共同定位于相邻的基因组区域，并通过互补机制或分子陷阱产生协同防御效应。由于Acb蛋白在激活Panoptes及诱导细胞死亡过程中的关键角色，研究者推测CBASS系统可能在含有mCpol的基因组位点附近出现富集。后续生物信息学分析结果支持了这一假设。这一发现进一步提示，Panoptes系统可能与CBASS系统协同作用，共同限制那些能够干扰CBASS免疫信号通路的噬菌体传播。

同期

Nature

总体而言，这两项研究共同揭示了一种新型细菌免疫防御系统Panoptes，其通过类“毒素-抗毒素”机制发挥作用，能够特异性应对噬菌体通过“海绵蛋白”劫持CBASS系统第二信使—环寡腺苷酸（cOA）所实施的免疫逃逸策略。该发现拓展并深化了我们对细菌与噬菌体在分子层面协同演化的攻防机制的理解。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09569-9

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09557-z

制版人： 十一

参考文献

1. Wang J. et a l. Cyclic-dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity.Cell. 2025 Jul 10;188(14):3744-3756.e16. doi: 10.1016/j.cell.2025.04.022.

2. Hobbs, S.J. et a l. (2022). Phage anti-CBASS and anti-Pycsar nucleases subvert bacterial immunity.Nature605, 522–526. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04716-y.

3. Athukoralage, J.S. et a l. (2020). An anti-CRISPR viral ring nuclease subverts type III CRISPR immunity.Nature577, 572–575. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1909-5 .

4. Leavitt, A. et al. (2022). Viruses inhibit TIR gcADPR signalling to overcome bacterial defence.Nature611, 326–331. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05375-9.

5. Huiting, E. et al. (2023). Bacteriophages inhibit and evade cGAS-like immune function in bacteria.Cell186, 864–876. e21. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.041 .

6. Chang RB et al. A widespread family of viral sponge proteins reveals specific inhibition of nucleotide signals in anti-phage defense.Mol Cell.2025 Aug 21;85(16):3151-3165.e6. doi: 10.1016/j.molcel.2025.07.016.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！