上海
【导读】色氨酸代谢在胶质母细胞瘤（GBM）中起着关键作用，然而，KYNA在此方面的调节功能仍知之甚少。
近日，郑州大学第一附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Single-Cell Transcriptome Atlas Reveals the Underlying Mechanism of Kynurenic Acid in the Regulation of Tumor Immune Microenvironment in Glioblastoma”的研究论文，研究表明，在原位 GBM 小鼠模型中，KYNA 给药显著降低了肿瘤负荷。具体而言，KYNA 重塑了 GBM 微环境中的免疫抑制性髓样细胞区室。此外，KYNA 还逆转了 T 细胞的耗竭特征，增强了细胞毒性功能，从而增强了抗肿瘤 T 细胞反应。尤其是，KYNA 的抗肿瘤作用在 T 细胞缺陷型小鼠模型中被消除，证实其依赖于适应性免疫。总之，本研究凸显了 KYNA 在 GBM 治疗中的潜力，并提供了基于多组学的对其免疫调节机制的全面理解。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507705
胶质母细胞瘤：高度侵袭性带来的治疗困境与创新需求
01
胶质母细胞瘤（GBM）是一种起源于颅腔内神经胶质细胞的原发性恶性肿瘤，其进展具有侵袭性，表现为不受控制的增殖、弥漫性浸润、新生血管形成以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成。GBM 高度侵袭性的特点给其完全手术切除或有效治疗带来了巨大挑战，常常导致肿瘤复发和不良的临床结局。尽管术后放疗和化疗取得了一定进展，但治疗效果仍受到血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）的限制，这些屏障阻碍了药物向颅内肿瘤部位的充分输送。因此，GBM 患者通常面临生存期短、死亡率高和预后不良的问题，这凸显了创新治疗策略的迫切需求。
KYNA水平在胶质母细胞瘤（GBM）组织中下调，且 KYNA 给药在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中介导了抗肿瘤免疫调节作用
02
为了探究 KYNA 在胶质母细胞瘤（GBM）中的作用机制，研究人员对对照组和 KYNA 处理组的肿瘤组织进行了 4D 数据非依赖性采集（4D-DIA）蛋白质组学策略分析。斯皮尔曼相关性分析证实了生物重复样本之间具有高度的可重复性。主成分分析（PCA）显示，KYNA 组和对照组在第一主成分上存在明显分离，表明蛋白质组特征明显不同。差异表达分析确定了 KYNA 组中一组显著下调的蛋白质，包括免疫相关标志物如 Cd3g、Pdcd1 和 Jchain。基因本体论（GO）富集分析表明，KYNA 组中上调的蛋白质主要参与 RNA 剪接、翻译和细胞生长的负调控，而下调的蛋白质则富集于细胞黏附、免疫系统过程、补体激活和脂质代谢过程等过程。尤其是，在差异表达蛋白（DEPs）中鉴定出了包括髓样细胞标志物（F4/80、Csf1r、Tmem119）、T 细胞标志物（Cd3g、Cd4）和耗竭标志物（Pdcd1、Lag3）在内的免疫相关蛋白，这表明 KYNA 处理后先天免疫系统和适应性免疫系统都发生了显著重塑。这些结果表明 KYNA 对胶质母细胞瘤（GBM）的进展具有显著的抑制作用，可能是通过肿瘤微环境（TME）内的免疫调节实现的。
多组学分析揭示了KYNA在胶质母细胞瘤（GBM）中的下调及其在抑制胶质母细胞瘤进展中的免疫调节作用
结论
03
总之，本研究通过多组学分析全面揭示了KYNA在胶质母细胞瘤（GBM）中的免疫调节作用。KYNA 可减轻肿瘤负荷并重塑肿瘤微环境，其机制在于促进细胞毒性 T 细胞活性，同时降低细胞耗竭标志物。这些发现凸显了 KYNA 在 GBM 治疗中的治疗潜力，并为理解其复杂的免疫调节机制提供了新的见解。进一步探索 KYNA 的分子靶点及其临床应用将有助于改进 GBM 的治疗管理。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507705
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