FDA剧变，创新药稳了？

随着2025年10月Tidmarsh被人指控滥用职权而辞职之后，FDA药物评价与研究中心（CEDR）一把手的位置迎来了空缺。而近日该位置迎来了它的新主人：Richard Pazdur。这位在FDA的监管老将已经在FDA工作了26年，最广为人知的成就是将FDA肿瘤中心从一个小型综合部门发展成为拥有数百名肿瘤专家、涵盖多个专科的机构。他因加快癌症药物的审批速度而备受赞誉。

它上任，会给之后的药物审评带来什么影响，尤其给目前正处于悬而未决重磅药物的审评做出怎样的判决，或许会是非常值得人期待的悬念问题？但不可否认的是，这位大佬的上任已经被诸多外媒视为FDA从动荡走向稳定的信号。

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对OS的看法

2017年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式成立肿瘤卓越中心（OCE），旨在通过汇集FDA各产品中心的专家，加快药物、生物制剂和医疗器械的审批流程，从而简化癌症疗法的研发。而Pazdur正是这个部门建立的主要推动者。

更加具象化的说，该中心在当时的主要职能是推进那些基于生物标志物而不是癌症种类的癌症治疗方案，最典型的，例如K药获批治疗用于治疗具有微卫星不稳定性（MSI）的实体瘤患者，这是FDA批准的首个非癌症部位为特异性的癌症药物。

而同时从一篇2018年的文章中我们可以看到，该组织的成立的另一目的是对癌症新终点的探索。“在患者可能存活的疾病中，证明OS并不总是切实可行的。 对于多发性骨髓瘤或慢性淋巴细胞白血病等疾病，由于临床试验耗资巨大且周期漫长，加之对总生存期（OS）的严格要求，可能延缓有效药物的开发与应用。从而无法满足患者需求。”“当新数据显示某种新药相较于对照组现有药物具有显著优势时，原有的平衡可能被打破。需与肿瘤药物咨询委员会进行讨论。 研究及临床实践表明，治疗方案需具备灵活性。诸如客观缓解率（ORR）持续时间及无进展生存期等终点指标，具有重要的临床意义。 对患者和肿瘤科医生而言具有充分性，且可能符合肿瘤药物审批标准”。

不过在7年之后，我们从《肿瘤临床试验中总生存期评估方法》又重新看到了FDA对总生存期这项“金标准”的重视。“在可行的情况下，总体生存率应作为首要终点指标被优先考虑。这最适用于具有较短自然病史(如转移性胰腺癌)、晚期疾病状态，或存在已知可延长总体生存率的其它治疗手段的疾病背景下，而且重要的是要证明这种生存优势的保持或改善。”说的很清楚，在患者生存期短的情况下，OS应该作为主要终点。

不过，该草案也留了口子：在某些肿瘤学背景下，将总体生存率作为主要终点的做法往往不可行或实际。对于一些惰性疾病或那些有极其有效的治疗手段导致生存期延长的疾病，为了显示总体生存率作为主要终点时的优越性，所需的随访时间可能并不实际。此外，如前文所述，总体生存率可能不适合用于单臂试验。尽管总体生存率是一个客观的测量指标，但其结果及其解释可能会受到交叉试验、接受后续治疗以及其他并发事件的影响。

因此，当总体生存不是主要终点，而响应率、无进展生存或无事件生存等其他终点是肿瘤学随机试验中的主要终点时，FDA建议收集和提交总体生存数据。

从总体来看，肿瘤卓越中心成立期间，对OS的变化是经历了从放松的探索到慢慢收紧的过程。在2017年该部门成立之初，其实那时候FDA是想探索更加多元化的审批途径，例如去批准癌症药物治疗不限癌种的癌症，例如探索不主要基于OS去批准的方式。这些成立期间的探索为后来几年肿瘤药物的爆发奠定了监管层面的基础，但后来也许是药物太过鱼龙混杂，于是FDA又在重新缩紧对药物的审批，从2017年到现在，是一个周期。

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对MRCT的态度

关于这点，柳叶刀子刊发过一篇文章——《Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?》来表明过态度，该篇文章，Richard Pazdur是第二作者。

该篇文章比较有意思的是提到这些年来亚洲药企的药物申请中，中国病人占比正在日趋增多。如下图所示。这里面还提到了由于桥接研究样本量较小、通常采用非随机设计，并且主要依赖于应答率或药效学比较而非其他指标，因此可能无法充分解决其普适性问题。例如总生存期等终点指标，MRCT 在采用桥接研究而非强制要求额外对照试验来验证安全性和疗效方面展现出灵活的监管策略在前面几十年得到了非常不错的效果。

目前，在针对亚洲地区更常见疾病（如肝细胞癌或鼻咽癌）开展的大规模临床试验中，可能需要展现更高的监管灵活性。特别是当研究证实整体生存率有所提升时。这后面印证的是君实生物的特瑞普利单抗在鼻咽癌适应症的获批，该并在东亚人群中常见，在欧美更罕见。

最终的结论是，仅依赖单一国家注册的试验，可能无法充分反映美国人口的种族构成，尤其是那些目前服务不足的群体。研究者应前瞻性地制定措施，确保最终在美国使用该产品的患者群体能够得到充分代表。由于试验数据来自单一外国来源相较于美国，各国人口中的族裔与种族构成通常存在差异，因此需补充相关数据以确保研究结果的普适性。

全球药物研发与监管协调的真正跨越所谓‘险水’的桥梁，将是多中心随机对照试验（MRCTs），而非单一国家试验。通过提供支持措施，可进一步强化MRCTs。

该篇文章详细阐述了Orient-11试验没有被认可的具体原因，以及对MRCT试验和美国多种族人群更加多的期盼。

总体来说，Pazdur可以视其为MRCT的坚定支持者，信迪利单抗的不获批他给出了非常明确详细的回答，也算是为之后中国的肿瘤药物该怎么做临床试验而指明了方向。

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悬而未决的药物

之后那些悬而未决的药物又该怎么办？目前悬而未决的药物中，大家都密切关注的自然是summit的依沃西单抗。到底能不能批，目前可以说是明牌的状态，我们看到了AK112的完整PFS和OS数据，也知道了OS数据确实在随访时间内没有达到统计学显著。

但是之前也有其它药物在OS不显著的情况下获批的案例，2025年6月，FDA批准达罗他胺用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。在ARANOTE研究中，达罗他胺联合ADT（雄激素剥夺疗法）的中位放射学无进展生存期（rPFS）显著优于安慰剂组（未达到 vs. 25个月，HR=0.54），但OS未达统计学显著差异（HR=0.78，95% CI: 0.58-1.05）。FDA批准的主要依据是rPFS的显著改善，同时考虑到达罗他胺的安全性优势，为不能耐受其他新型内分泌治疗的患者提供了新的选择。

在这样的情况下，依沃西单抗虽然随访时间内没有达到OS显著，但是其在延长随访的情况下成功实现西方患者p值的缩小。但是目前的情况是该三期临床的样本量不算大，Pazdur这位早期被称为“否决先生”的人物到底批不批，确实还留有很强的悬念。

结语：这位上任的新官目前被外媒视为FDA正在走向稳定的信号，自特朗普的第二任期开始，FDA机构便陷入了动荡的状态。而如今Richard Pazdur的上任，被视为是FDA的定海神针。为未来更多疗效出色的创新药物的审批带来更多确定性。

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