Nature丨Thiorphan重塑神经元，促进脊髓损伤后的功能恢复

撰文 | 染色体

目前，脊髓损伤后的神经修复仍缺乏有效疗法。研究发现，成年小鼠脊髓损伤后，皮质脊髓投射神经元（人类自主运动的核心系统）会回归至胚胎样转录状态，使其轴突能够再生并进入损伤部位的神经干细胞移植物中【1】。

近日，来自加州大学圣地亚哥分校神经科学系的 M. H. Tuszynski 与 E. A. van Niekerk 共同在 Nature 期刊发表题为 Thiorphan reprograms neurons to promote functional recovery after spinal cord injury （Thiorphan 通过重塑神经元促进脊髓损伤后的功能恢复）的文章。 研究展示了一条从计算筛选到神经修复验证的系统性药物发现路径。结果显示，Thiorphan可诱导神经元呈现胚胎期再生型转录特征，显著促进神经突生长。在脊髓损伤模型中，Thiorphan与神经干细胞移植联合使用可改善小鼠前肢功能并促进皮质脊髓束再生。

利用生物信息学方法、计算筛选及成年运动皮层神经元模型体系，研究人员旨在寻找能够模拟皮质脊髓神经元再生型转录状态的药物和小分子【2】。

基于多层筛选的药物发现途径

研究团队建立了五步筛选流程以鉴定促进神经修复的候选药物。首先，确定具有再生能力的皮质脊髓神经元转录组特征，这些神经元在脊髓损伤后可短暂回归至胚胎样转录状态。随后，利用 Connectivity Map (CMap) 对超过1300种小分子和药物的转录组效应进行计算筛选，寻找能够模拟再生状态的候选化合物。接着，将筛选出的药物应用于成年皮层神经元体外筛选系统，评估其促进神经突生长的能力，该系统相比传统胚胎或早期神经元培养更能反映成年中枢神经元的反应。随后，对最优药物在脊髓损伤动物模型中进行体内验证，并最终在灵长类及人类成年皮层神经元体外培养中确认疗效，实现从计算预测到体外筛选、体内验证，再到人源验证的完整药物发现路径，为神经修复疗法提供新策略。

Thiorphan联合干细胞移植促进脊髓损伤修复

筛选结果显示，Thiorphan作为中性内肽酶抑制剂效果显著。在成年小鼠脊髓损伤模型中，单独使用Thiorphan或神经干细胞移植均未显著改善前肢功能，而Thiorphan联合NPC移植显著提升抓取成功率（提升两倍）和抓取准确率（60% vs 30%），并增强皮质脊髓轴突向移植物再生60%。分析显示，再生轴突与移植神经元形成突触，建立新的神经中继，支持功能恢复。皮层持续注入4周的Thiorphan未对宿主神经元造成损伤，也未改变移植物分化或宿主–移植物的胶质边界。此外，Thiorphan不影响损伤上方皮质脊髓轴突密度，也未改变移植物内的感觉或5-羟色胺轴突生长，显示其作用具有靶向性和选择性。体外实验中，Thiorphan剂量依赖性显著增加成年运动皮层神经元的总神经突生长（+80%）及最长神经突延伸（+30%），验证其促进轴突再生的潜力。研究表明，Thiorphan能够增强NPC移植疗效，特异性支持皮质脊髓再生，为脊髓损伤功能恢复提供新策略。

Thiorphan促进灵长类及人类神经元再生

在成年猴和人类皮层神经元体外培养中，Thiorphan同样表现出良好活性。对猴M1运动皮层神经元处理5天，总神经突生长增加36%，最长神经突延伸增加61%；对56岁男性颞中回皮层神经元处理5天，总神经突生长增加约30%，最长神经突延伸增加23%。RNA测序显示，Thiorphan处理后177个基因显著上调，其中16个与神经发育、神经系统发育及突触组装相关，表明其可将成年神经元转录组重新推向胚胎样再生状态。在大鼠皮层注入Thiorphan两周后，BDNF和磷酸化AKT表达显著增加，与神经发育和再生相关信号一致。这表明Thiorphan通过调节神经元发育、代谢及信号状态促进神经再生，为其开发为中枢神经系统损伤修复药物提供机制依据。

综上所述，该研究 表明Thiorphan显著促进皮层神经元神经突生长；在大鼠脊髓损伤模型中，结合神经干细胞移植可显著改善运动功能并促进皮质脊髓束再生。研究建立了从计算筛选到临床前验证的系统性药物发现路径，揭示Thiorphan具有开发为脊髓修复疗法的潜力。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09647-y

制版人： 十一

参考文献

[ 1] Poplawski, G. H. D. et al. Injured adult neurons regress to an embryonic transcriptional growth state.Nature581, 77-82 (2020).

[2] van Niekerk, E. A. et al. Methods for culturing adult CNS neurons reveal a CNS conditioning effect.Cell Rep. Methods2 , 100255 (2022).

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！