Cancer Res丨发布基于因果推断的m6A修饰失调驱动效应评估及肿瘤个体化治疗的AI框架

N 6 -甲基腺嘌呤（N6-Methyladenosine, m6A）修饰是真核生物RNA水平上最主要的表观遗传修饰形式。m6A修饰失调被证明显著 驱动 癌症进展，已成为极具潜力的治疗靶点。目前，针对m6A失调的药物研发持续受到关注，部分候选药物已进入临床试验阶段。 在肿瘤 RNA表观遗传学治疗 药物开发的早期阶段 ，若能实现以下两个目标，将有助于推动靶向m6A修饰失调的精准医学发展： （ 1） 先于 大规模随机对照试验，明确 抗 m6A失调治疗是否具有整体性临床获益； （ 2） 刻画能从抗 m6A失调治疗中显著获益的癌症人群特征，并优先在该人群中开展相关治疗。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院李恭会教授及同济大学生命科学与技术学院刘琦教授的研究团队合作在Cancer Research上发表了题为Heterogeneous Driving Effects Guide Personalized Tumor Treatments Targeting N6-Methyladenosine的研究论文。论文发布了一种新型的因果推断人工智能计算框架，通过对背景特征所引入的混杂偏倚进行矫正，在肿瘤人群水平上对m6A失调的异质性驱动效应进行了定量估计。 区别于传统上以“风险”为导向的治疗原则，研究团队首次提出了基于“异质性驱动效应 ” 的优先级治疗原则，该原则更接近于“病因治疗”的理念。

m6A修饰 的失调节 通常与其 关键 调控酶 的 功能异常密切相关。在量化m6A失调风险时， 传统思维 往往仅 依赖 个别调控酶进行评估 导致 偏倚，难以准确反映恶性肿瘤中m6A修饰失调的 风险 状态。 研究团队首先大规模整合针对 m6A调控酶的扰动实验数据，构建了全面的m6A调控网络；并在此基础上提出了 新型 综合性风险分级系统 ： W分级，用以 全面 捕获m6A调控网络的动态特征并 稳健 识别m6A失调风险。

在对肿瘤进行准确 m6A失调风险 评价的基础上，研究团队设计了基于广义随机森林算法的因果推断分析框架，通过克服肿瘤间异质性带来的挑战，对 m6A修饰失调的异质性驱动效应 进行估计 。该框架 整合 临床 特征 信息和转录组 特征 数据，实现了在人群水平上对m6A失调 的 因果 性促癌效应 的准确量化。 研究 团队进一步训练了名为m6ADEinfer的 预测 模型，能够根据不同肿瘤类型与患者特征，预测 接受靶向 m6A 修饰 治疗的潜在疗效，为RNA 水平 表观遗传学治疗提供精准 个性化 指导。

论文图片摘要

研究团队在近一万例恶性肿瘤样本中对 m6A修饰失调的因果性驱动效应进行了汇总分析，首次对其全局促癌效应进行了正向统计推断，结果显示平均可导致总生存时间缩短约180.1天（ 按五年生存期计算 ）。该结果具有重要 的 创新性临床意义：从治疗角度来看，理想的m6A表观遗传学干预若能有效纠正m6A修饰失调，可望延长相当幅度的平均生存期。 分析结果确认了靶向 m6A失调治疗在全癌症人群中的整体临床获益，为抗m6A药物的开发与转化提供了前瞻性证据。

研究团队通过子群分析进一步发现， m6A失调的驱动效应在晚期及治疗抵抗性肿瘤中尤为显著；同时，部分癌症类型（如肾透明细胞癌、肺腺癌等）更易受m6A修饰失调影响而导致预后生存期缩短，提示应在具有这些临床特征的癌症个体及癌种中优先考虑发展靶向m6A失调 的 治疗。

除估计 m6A失调的因果性促癌效应外，该因果推断人工智能计算框架还识别出一系列对m6A驱动效应具有决定性影响的关键特征，从而刻画出更易受m6A失调驱动、并因此导致生存时间缩短的癌症个体，回答了‘哪些癌症患者应优先接受抗m6A失调治疗’这一核心问题。 研究团队还注意到 ，这些关键分子特征显著富集于PI3K/AKT/mTOR信号通路，提示该通路可能作为“修饰效应通路”，在很大程度上决定癌症个体对抗m6A治疗的 响应 。

最后研究团队通过体内外实验的综合分析证实了 mTOR信号 通路 的高 基线水平 可显著增强肿瘤对抗m6A治疗的敏感性，从而验证了因果推断分析框架的生物学合理性。 基于此发现，研究 团队受到启发并 提出了一种新型的“双 靶点序贯 ” 的差异性 治疗策略：在抗m6A肿瘤治疗过程中 应根据m TOR 通路水平结合 抗PI3K/AKT/mTOR 治疗 ，以期获得更优的治疗效果。

在 肿瘤 靶向 m6A 的 治疗中，应根据mTOR通路活性水平 考虑 联合PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗 或检测靶点风险水平 ，以获得更佳疗效 ：（ 1）对m6A失调高风险且基线PI3K/AKT/mTOR水平较高的患者，建议先行抗m6A治疗，再序贯使用PI3K/AKT/mTOR抑制剂，以最大化疗效； （ 2）对PI3K/AKT/mTOR水平较低但m6A失调高风险的患者，可参考m6ADEinfer模型预测的驱动效应后再决定是否实施抗m6A治疗； （ 3）对PI3K/AKT/mTOR水平较高但m6A失调风险较低者，宜进行抗PI3K/AKT/mTOR治疗，并定期评估m6A失调状态； （ 4）若两者风险均低，应定期监测其变化。

值得一提的是，研究团队所构建的因果推断分析框架具有灵活性和可外推性，不仅适用于 m6A失调的研究，也可进一步扩展至其他促癌因素，有望 从表观遗传学修饰 角度为肿瘤精准 医学 研究 提供新 思路。

浙江大学茅旭东博士，徐喆淏博士及同济大学杨兴博博士为本研究论文共同第一作者。浙江大学医学院附属邵逸夫医院李恭会教授，同济大学生命科学与技术学院刘琦教授及浙江大学夏李群研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4250

制版人：十一

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